Genetica delle duplicazioni 15q

Genetica di base

Non c'è modo di aggirarlo: per comprendere la sindrome da duplicazione del cromosoma 15q11.2-13.1, è necessario avere una conoscenza di base di ereditarietà, cromosomi e geni. La comprensione di queste informazioni ti aiuterà anche a tradurre il rapporto del cromosoma o del DNA utilizzato per diagnosticare la duplicazione. Ci sono tipicamente 23 coppie di cromosomi negli esseri umani, per un totale di 46. Gli esseri umani nascono con 2 copie di ciascun cromosoma - 1 dalla madre (materna) e 1 dal padre (paterno). I cromosomi (nella foto) sono stati trattati con un processo di colorazione chimica che fa apparire bande chiare e scure. I genetisti usano queste bande come coordinate, come indirizzi, per una particolare posizione su un braccio cromosomico.

Eredità

L'informazione genetica che ci rende simili ad altre persone e individui unici è contenuta nel nostro DNA. Ognuno di noi ha ereditato metà del nostro DNA da ciascuno dei nostri genitori e, a sua volta, trasmette metà del nostro DNA ai nostri figli.

Cos'è un cromosoma?

Un cromosoma è costituito da un filamento molto lungo di DNA e contiene molti geni (da centinaia a migliaia). I geni su ciascun cromosoma sono disposti in una sequenza particolare e ogni gene ha una posizione particolare sul cromosoma (chiamata il suo locus). Ci sono tipicamente 23 coppie di cromosomi, per un totale di 46. Una copia di un cromosoma in ogni coppia viene ereditata dalla madre e una dal padre. Il cromosoma 15 è una delle 22 coppie chiamate autosomi, che contengono la maggior parte di queste informazioni su come si formano e funzionano i nostri corpi. L'ultima coppia di cromosomi determina se siamo maschi o femmine. Sono chiamati i cromosomi sessuali; le femmine hanno due cromosomi X ei maschi hanno un cromosoma X e un cromosoma Y.

Che aspetto ha il cromosoma 15?

L'anatomia di un cromosoma include il centromero (un punto stretto sul cromosoma che è impegnato durante il processo di divisione cellulare), che divide il cromosoma nel braccio piccolo (o "p", per petite) e il lungo (o "q" ... per la lettera dopo "p" ) braccio. Esistono diversi tipi di duplicazioni del cromosoma 15q che possono verificarsi, coinvolgendo regioni diverse, a volte sovrapposte, del braccio q. Di particolare interesse per noi è il tratto di marcato dalle coordinate 15q11.2-13.2, noto anche come regione critica sindrome di Prader-Willi / sindrome di Angelman (PWS / AS), a causa dei gravi fenotipi che derivano dalle delezioni di alcuni geni chiave che risiedono lì. Possiamo distinguere le duplicazioni principali, quelle che coprono la maggior parte o tutta la regione critica PWS / AS, dalle duplicazioni dei margini a q11.2 o q 13.3, in mancanza di un termine migliore, in cui solo i geni che stanno fiancheggiando Le regioni critiche PWS / AS su ciascun lato vengono duplicate.

Questo disegno schematico mostra le caratteristiche di base del cromosoma 15. Il braccio p in alto è corto e contiene poche informazioni genetiche. La regione che è coinvolta nelle duplicazioni è sul braccio q con le coordinate indicate dai numeri. A destra, l'intervallo PWS / AS attraversato dalle duplicazioni core è contrassegnato nella figura come "Core", mentre la regione 11.2 è contrassegnata "E" e la regione 13.3 è contrassegnata "e".

Geni di interesse nella sindrome da duplicazione del cromosoma 15q

I cromosomi trasportano geni che controllano lo sviluppo fisico e il comportamento di ogni individuo. Per comprendere i problemi di sviluppo causati dalla sindrome da duplicazione del cromosoma 15q, è utile essere a conoscenza di alcuni dei geni di interesse su questo cromosoma. Sebbene diversi geni di interesse (p. Es., ATP10A, CYFIP1, MAGEL2, NECDIN, SNRPN, UBE3A, snoRNAe un gruppo di geni che codificano per GABA_A subunità del recettore) si trovano all'interno della duplicazione ricorrente compresa tra 4.5 e 12 Mb, non è stato identificato alcun singolo gene che, quando duplicato, causi Dup15q.

Geni contenuti in 15q11.2 - 13.1

Cosa sappiamo dei geni coinvolti nelle duplicazioni di 15q11.2-q13.1?

La regione più comunemente duplicata è ricca di geni, inclusi geni espressi da cromosomi sia paterni che materni, nonché geni espressi in modo diverso in base al genitore di origine del cromosoma.

Poiché le duplicazioni 15q di origine materna sono più spesso associate a problemi di sviluppo, tra cui autismo, disturbi cognitivi e convulsioni, c'è molto interesse scientifico nei due geni noti espressi dalla madre UBE3A e ATP10A (noti anche come ATP10C). È probabile che altri geni all'interno della duplicazione e oltre stiano contribuendo ai sintomi della sindrome da duplicazione del cromosoma 15q11.2-13.1.

Il gene UBE3A è presente in 4 copie nella maggior parte degli individui con idic (15) e in 3 copie nella maggior parte degli individui con duplicazioni interstiziali. Gli studi hanno dimostrato che le copie extra del gene sono attive negli individui con cromosomi idic (15). Il gene UBE3A fornisce istruzioni per produrre un enzima chiamato ubiquitina, proteina ligasi E3A. Questo enzima è coinvolto nel mirare ad altre proteine ​​da scindere (degradare) all'interno delle cellule. La degradazione delle proteine ​​è un normale processo che rimuove le proteine ​​danneggiate o non necessarie e aiuta a mantenere le normali funzioni delle cellule. Entrambe le copie del gene UBE3A sono attive nella maggior parte dei tessuti del corpo. Nel cervello, invece, è normalmente attiva solo la copia ereditata dalla madre di una persona (la copia materna).

Il gene ATP10A (noto anche come ATP10C) è attualmente allo studio per determinare se gioca un ruolo nello sviluppo dei disturbi dello spettro autistico associati a riarrangiamenti materni del cromosoma 15. L'esatta funzione di questo gene non è nota, ma lo è si ritiene che produca una proteina che aiuta a trasmettere molecole chiamate ioni (come il calcio) tra le cellule del corpo. Oltre alla sua posizione sul cromosoma 15 e allo stato dell'impronta, la funzione assunta lo implicherebbe nel mantenimento dell'integrità della membrana cellulare e potrebbe quindi essere fondamentale per la segnalazione cellulare nel sistema nervoso centrale.

Ci sono anche 3 geni recettori GABAA nella regione che è comunemente duplicata. Questi tre geni della subunità del recettore GABA sono chiamati GABRB3, GABRA5 e GABRG3. GABA (acido g-amminobutirrico) è un neurotrasmettitore (una sostanza chimica che trasporta i messaggi tra le cellule nervose). Quando il GABA comunica alle cellule nervose, impedisce loro di rispondere ad altri segnali stimolatori nel cervello. Pertanto, il GABA è ampiamente considerato un neurotrasmettitore inibitorio, sebbene la sua attività si evolva effettivamente con l'età. Dopo l'infanzia, l'effetto complessivo dei recettori GABA e GABAA è stabilizzare l'attività delle cellule nervose.

È stato proposto che la funzione alterata del GABA, in particolare la funzione del recettore GABAA, possa svolgere un ruolo importante nell'autismo e nella sindrome di Angelman. Si ipotizza che il ruolo dei geni della subunità del recettore GABA nell'autismo molto probabilmente derivi da complesse interazioni gene-gene. Il GABA svolge anche un ruolo importante nelle convulsioni. Poiché il GABA inibisce l'attivazione dei neuroni e le convulsioni sono causate da un innesco inappropriato o non regolato delle cellule nervose, l'aumento dell'attività del GABA attraverso i suoi recettori può far stabilizzare il sistema e ridurre le convulsioni.

Domande frequenti sulla genetica e Dup15q

La genetica può essere difficile da capire. Abbiamo rispettato un elenco di domande genetiche frequenti che derivano dalla sindrome di Dup15q.

Qual è la differenza tra geni, cromosomi e DNA?

Quali sono i tipi di duplicazioni nella sindrome Dup15q?

Quali geni sono duplicati nella sindrome Dup15q?

Che mi dici di Dup15q e CRISPR?

Esiste una tecnologia per disturbi con più numeri di copie come Dup15q?

Cosa significa derivato materno?