mosaicismo cutáneo ¿cuándo sospecharlo? - Antonio Rondón Lugo

MOSAICISMO CUTÁNEO<br />

¿CUÁNDO<br />

SOSPECHARLO?<br />

María del Carmen Boente<br />

mcboente@gmail.com<br />

Jefa del Servicio de Dermatología, Hospital del Niño Jesús, Tucumán.<br />

Argentina<br />

Definición: Mosaicismo: Biológicamente, un mosaico es un organismo<br />

compuesto de 2 o más poblaciones celulares genéticamente diferentes que<br />

se originan de un cigoto genéticamente homogéneo. En cambio,<br />

Quimerismo genético, es un organismo compuesto de dos o más<br />

poblaciones celulares derivadas de diferentes cigotos.(1-7) Los<br />

dermatólogos tienen la ventaja de que la superficie cutánea permite<br />

visualizar diversos patrones mosaicos.<br />

El concepto de <strong>mosaicismo</strong>s cutáneos ha evolucionado en los últimos años<br />

hasta ser demostrado molecularmente en diferentes enfermedades.(3,6,7)<br />

En 1983, Chemke y cols. (8) demuestran la migración aberrante de<br />

melanoblastos en un caso de hiperpigmentación linear asociada a trisomía<br />

18. Posteriormente, se ha comprobado a nivel molecular la ocurrencia de<br />

<strong>mosaicismo</strong> en casos de: <strong>mosaicismo</strong> hipomelanótico, síndrome de<br />

McCune-Albright, esclerosis tuberosa, nevus epidérmico con<br />

hiperqueratosis epidermolítica, epidermolisis ampollar atrófica benigna,<br />

síndrome de Apert; neurofibromatosis tipo 1, enfermedad de Darier;<br />

incontinentia pigmenti; síndrome de CHILD, hipomelanosis filoide, nevus de<br />

Spitz, etc. (3,6,7)<br />

Patrones Mosaicos<br />

La presencia de un <strong>mosaicismo</strong> puede dar lugar en la superficie cutánea<br />

diferentes formas, denominadas patrones.(1,2,9-12) Se reconocen, por lo<br />

menos 5 tipos diferentes de patrones mosaicos (Figura 1):

---

Figura 1: Patrones Mosaicos. R. Happle Hautarzt 2004;55:960-068.<br />

Tipo 1a: de bandas angostas<br />

Tipo 1b: de bandas anchas<br />

Tipo 2: en damero o tablero de ajedrez<br />

Tipo 3: patrón filoide<br />

Tipo 4: patrón dne parches<br />

Tipo 5: patrón de lateralización<br />

El tipo 1 es el patrón pigmentario más frecuente y representa las<br />

líneas de BLASCHKO. Las líneas de BLASCHKO (Figura 2)

---

Figura 2: Líneas de Blaschko. Happle R. Arch Dermatol 1993;129:1460-<br />

1470.<br />

son patrones asumidos por enfermedades cutáneas nevoides y<br />

adquiridas, en la piel y mucosa humana que fueron descriptas y dibujadas<br />

por Blaschko en 1901. Estas líneas no siguen estructuras nerviosas,<br />

vasculares ni linfáticas, sino que visualizan el crecimiento dorsoventral de<br />

dos o más poblaciones de células que difieren de otras debido a<br />

heterogeneidades cromosómicas.(1,2,6,9-13)<br />

El tipo 1 de patrones mosaicos puede ser subdividido en:<br />

Ia: bandas angostas<br />

Ib: bandas anchas<br />

Tipo 1a de bandas angostas, que es el más conocido, formando una V<br />

sobre la columna vertebral y una S en la región anterior y lateral del<br />

tronco. En los miembros, las líneas siguen una dirección perpendicular;<br />

siempre se observa una delimitación neta en la media. El ejemplo clásico<br />

de este tipo de patrón es la Incontinencia Pigmenti (Figura 3 )

---

Figura 3: Fase inflamatoria/vesícular de Incontinentia Pigmenti siguiendo<br />

líneas de Blaschko en un patrón 1ª.<br />

La mayoría de los casos de hipopigmentación mosaica, descripta bajo el<br />

término de Hipomelanosis de Ito presentan también este tipo de patrón,<br />

considerando que bajo esta denominación se designan diferentes fenotipos<br />

cuyo común denominador es la presencia de dos líneas celulares<br />

genéticamente diferentes. Otros ejemplos de patrón Ia los vemos en los<br />

diferentes nevus epidérmicos, la hipoplasia dérmica focal, la<br />

condrodisplasia punctata dominante ligada al X (síndrome de Conradi-<br />

Hünnerman-Happle) o la displasia ectodérmica hipohidrótica en pacientes<br />

femeninas.(1,10-12)<br />

El tipo 1b de bandas anchas, sigue también las lineas descriptas por<br />

Blaschko. El ejemplo típico es el Síndrome de McCune-Albright,<br />

caracterizado por displasia fibrosa ósea, precocidad sexual y zonas de<br />

hiperpigmentación en bandas gruesas (1,7,10-13)<br />

El tipo 2, en damero o tablero de ajedrez, se caracteriza por áreas<br />

cuadradas o rectangulares alternantes de hiperpigmentación, distribuida<br />

uni o bilateralmente, mostrando una delimitación neta en la línea media; un<br />

ejemplo claro de este patrón es el nevus spilus. Éste presenta una mancha<br />

café con leche conteniendo múltiples máculas hiperpigmentadas en su<br />

interior, dando una apariencia moteada (nevus spilus macular) o una<br />

mácula café con leche con numerosos nevus en su interior (nevus spilus<br />

papular) (Figura 4 ).

---

Figura 4: Nevus Spilus papular. Patrón en damero.<br />

El nevus de Becker también presenta este patrón, y quizás también las<br />

lesiones vasculares del síndrome de Klippel-Trenaunay. (1,3,7,11,12,14,15)<br />

El tipo 3, o patrón filoide, semejante a hojas, se caracteriza porque<br />

las anomalías pigmentarias se distribuyen en forma de ornamentos florales,<br />

presentando múltiples parches ovales o lanceolados de hiper o<br />

hipopigmentación (1-3, 7,10,11,16)<br />

Estos parches no siguen las líneas de BLASCHKO, y no siempre presentan<br />

una separación neta en la línea media. Este patrón es característico de la<br />

hipomelanosis filoide. (3,16,17)<br />

El tipo 4 o patrón en parches ,sin separación en la línea media, se<br />

caracteriza por parches redondeados o irregulares que no muestran<br />

separación en la línea media lo cuál lo distingue del resto de los patrones<br />

pigmentarios mosaicos (1,2,10,11,18) El prototipo de este patrón es el<br />

nevus melanocítico congénito gigante (Figura 5 ).<br />

Figura 5: Nevus melanocítico congénito. Patron en parche<br />

El tipo 5 o patrón de lateralización, es característico del nevus del<br />

síndrome de CHILD. Éste nevus tiende a afectar la mitad del cuerpo con

---

una estricta delimitación en la línea media y su origen mosaico ha sido<br />

comprobado molecularmente. (3,19)<br />

¿Cuántos tipos de Mosaicismos podemos distinguir?<br />

Una vez comprendidos los diversos tipos de patrones mosaicos<br />

podremos clasificar los diversos fenotipos mosaicos, en dos grandes<br />

categorías de acuerdo con el mecanismo genético, subyacente (Cuadro 1).<br />

(11,12)<br />

Mosaicismos Epigenéticos o Funcionales: que resultan del efecto<br />

LYON de inactivación del cromosoma X. (20,21) Estos fenotipos mosaicos<br />

pueden transmitirse de una generación a otra. El mosaico esta compuesto<br />

de dos poblaciones de células funcionalmente diferentes pero<br />

genéticamente idénticas. (1-3,7,10-12)<br />

Mosaicismos Genómicos: son aquellos causados por mutaciones<br />

autosómicas y generalmente el patrón mosaico no se hereda. Está<br />

compuesto de dos poblaciones de células que difieren en su genoma; si<br />

afecta un gen letal, no puede transmitirse a la próxima generación, pero si<br />

el mosaico genómico afecta un defecto genético no letal puede transmitirse<br />

a la descendencia pero el fenotipo será difuso y no mosaico.(1-3,11,12)I.<br />

MOSAICISMOS EPIGENÉTICOS O FUNCIONALES<br />

a - De mutaciones letales ligadas al “X”: son genodermatosis<br />

observadas en forma exclusiva en mujeres, debido a que la mutación<br />

ejerce un efecto letal en los embriones varones hemizigóticos. Las<br />

mujeres afectadas sobreviven debido a que ellas están compuestas de<br />

dos clones de células funcionalmente diferentes debido al efecto LYON.<br />

(20) Las lesiones cutáneas siguen un patrón tipo Ia. Ejemplos:<br />

Incontinencia Pigmenti, Hipoplasia Dérmica Focal (Figura 6)

---

Figura 6: Síndrome de Goltz (hipoplasia dérmica focal). Lesiones atróficas,<br />

hiperpigmentadas y “herniaciones” de grasa subcutánea siguiendo un<br />

patrón mosaico 1ª.<br />

Condrodisplasia Punctata Dominante Ligada al X, Síndrome Oro-Facio<br />

Digital (OFD) Tipo I, Síndrome de CHILD.(1,2,7,10-12)Efecto LYON<br />

En los mamíferos el cromosoma X es grande y contiene una considerable<br />

cantidad de información genética mientras, que el cromosoma Y es<br />

pequeño y contiene poca información; ya que las mujeres poseen dos<br />

cromosomas X, la cantidad de productos genéticos ligados al X sería dos<br />

veces mayor que en el varón, esto debe ser compensado y ésta<br />

compensación se alcanza por el efecto LYON de inactivación del X. (20)<br />

Uno de los cromosomas X presente en las células de mamíferos hembra<br />

es inactivado funcionalmente en una etapa precoz del desarrollo<br />

embrionario y ésta inactivación ocurre randomizadamente. El cromosoma X<br />

inactivado puede ser el materno o el paterno en diferentes células del<br />

mismo individuo. El cromosoma X inactivado permanece el mismo en todas<br />

las células hijas de una línea celular. Por el efecto LYON este <strong>mosaicismo</strong><br />

funcional está presente en toda mujer por lo tanto, genes ligados al X que<br />

afectan la piel dan lugar a un patrón mosaico en las lesiones cutáneas. (10-<br />

12,20-23)<br />

Este fenotipo puede ocurrir, con menor frecuencia, en varones.<br />

Aquellos casos masculinos con cariotipos normales 46XY pueden ser<br />

explicados por una mutación post-zigótica precoz o por mutación gamética<br />

de la cromátide hermana. Si la mutación de media cromátide está presente<br />

en un gameto se transmite al zigoto, por replicación semi-conservativa<br />

resulta en un cromosoma con dos cromátides que llevan diferentes pares<br />

de base. Al dividirse, da lugar a una célula que es normal y la otra lleva la<br />

mutación completa. Si afecta a los cromosomas gonadales éstos hombres<br />

pueden transmitir éste <strong>mosaicismo</strong> genómico ligado al X a sus hijos; pero<br />

la transmisión madre a hijo de tal fenotipo no es posible.(10-12, 20-23)<br />

I. b. - de mutaciones no letales ligadas al “X”: Las mutaciones no letales<br />

ligadas al X se pueden manifestar en ambos sexos. En varones la<br />

afectación es difusa, mientras que las mujeres tienden a presentar formas<br />

leves y mostrar un patrón lineal de lyonización (siguiendo las líneas de<br />

Blaschko).(22) Los ejemplos de este tipo de <strong>mosaicismo</strong> genético serían:<br />

la displasia ectodérmica hipohidrótica ligada al X, la enfermedad de<br />

Menkes y la amiloidosis tipo Partington (Figura 7). (9-11)

---

Figura 7: Síndrome de Conradi-Hunermann-Happle. Lesiones escamosas e<br />

hiperqueratóticas lineales con un patrón 1ª.<br />

La Displasia Ectodérmica Hipohidrótica ocurre casi exclusivamente en<br />

varones; éstos no pueden transpirar debido a la reducción del número o<br />

ausencia de las glándulas sudoríparas. (10,24) Debido al efecto Lyon las<br />

mujeres heterozigotas están levemente afectadas y realizando el test del<br />

sudor de Minor es posible detectar portadoras ya que se marcan en ella las<br />

áreas no afectadas siguiendo las líneas de Blaschko.(23-25)<br />

I.c. – Genes ligados al X que escapan a la inactivación: Un número de<br />

genes localizados en diferentes regiones del cromosoma X escapan a la<br />

inactivación. Entre estos casos está el de la Ictiosis recesiva ligada al X y<br />

explicaría por qué las mujeres portadoras no muestran un patrón mosaico<br />

de los cambios cutáneos. La misma explicación podrá sostenerse para la<br />

Epidermolis ampollar de tipo Mendes da Costa y para la Queratosis<br />

folicular espinulosa decalvante. En esta última enfermedad también las<br />

mujeres se encuentran afectadas, pero las lesiones cutáneas no muestran<br />

ningún patrón mosaico, sino signos leves, difusos, de la<br />

enfermedad.(11,12)¿Cuántos tipos de <strong>mosaicismo</strong>s hay? (Cuadro 1)<br />

Cuadro 1 Tipos de Mosaicismos<br />

I: MOSAICISMOS EPIGENÉTICOS (FUNCIONALES)

---

Ia: De Mutaciones LETALES ligadas al X<br />

Ib: De mutaciones NO LETALES ligadas al X<br />

Ic: De genes ligados al X que Escapan a la Inactivación<br />

II: MOSACICISMOS GENÓMICOS<br />

IIa: De mutaciones LETALES<br />

IIb: De mutaciones NO LETALES<br />

Hemos dicho que existen 2 grandes catergorías: Mosaicismos<br />

Epigenéticos y Mosaicismos Genómicos. Los fenotipos que reflejan<br />

<strong>mosaicismo</strong>s epigenéticos se heredan de una generación a otra,<br />

mientras que los <strong>mosaicismo</strong>s genómicos no son heredables salvo casos<br />

de herencia paradominante.<br />

Mosaicismos Epigenéticos (funcionales): todas las formas parecen ser<br />

provocados por retrotransposones. (3) Retrotransposones: son<br />

partículas de origen viral que tienden a modificar la actividad de genes<br />

vecinos por metilación o demetilación activando o silenciando la expresión<br />

génica. Están incorporados en grandes cantidades en el genoma de<br />

plantas y animales, inclusive el hombre. En 1998, Mary Lyon (26), sugirió<br />

que los retrotransposones en forma de elementos nucleares denominados<br />

LINE-1 (long interspersed nuclear elements), que están presentes en gran<br />

número en el cromosoma X, actúan como elementos funcionales para<br />

promover la inactivación en el cromosoma X. (3,25,26) Las investigaciones<br />

moleculares recientes presentan evidencia de que todas las formas de<br />

<strong>mosaicismo</strong> epigenético pueden ser causadas por la acción de elementos<br />

transposables. (26-30)<br />

Los retrotransposones pueden provocar por lo menos 3 patrones diferentes<br />

por Inactivación del X: 1. Líneas de Blaschko: en el caso de la<br />

Incontinentia Pigmenti y displasia ectodérmica de Zonana. Otras<br />

genodermatosis ligadas al X, que siguen las líneas de Blaschko: síndrome<br />

MIDAS, síndrome IFAP, síndrome OFD tipo I y disqueratosis congénita<br />

ligada al X; 2. En tablero de ajedrez: Hipertricosis ligada al X: los varones<br />

afectados muestran una marcada hipertricosis difusa, mientras que las<br />

portadoras femeninas desarrollan parches asimétricos de hipertricosis en

---

un patrón en tablero de ajedrez; 3. Lateralización: síndrome de CHILD<br />

(Congenital hemidysplasia with Ichthyosiform nevus and Limb Defects)<br />

provocado por mutaciones en el gen NSDHL en Xq28. (3,30-33)<br />

Los <strong>mosaicismo</strong>s funcionales autonómicos letales generalmente no<br />

se heredan. Los retrotransposones pueden explicar la ocurrencia familiar<br />

de <strong>mosaicismo</strong>s pigmentarios que siguen las líneas de Blaschko y casos<br />

familiares de NEVIL (nevus epidérmico verrucoso inflamatorio lineal) por<br />

medio de modos no mendelelianos de transmisión, como la denominada<br />

Herencia Paradominante. (3,7)II Mosaicismos Genómicos:<br />

A- De mutaciones letales: Entre los defectos congénitos que<br />

afectan la piel hay varios síndromes multisistémicos para lo que no hay<br />

evidencia de una base hereditaria mendeleiana ya que se presentan de<br />

modo esporádico. (34) Se ha propuesto que éstos síndromes esporádicos<br />

pudrían deberse a la mutación autosómica de un gen letal dominante que<br />

cuando está presente en un cigote lleva a la muerte precoz del embrión y<br />

solo puede sobrevivir en estado mosaico, en íntima proximidad con células<br />

normales. (18) El <strong>mosaicismo</strong> puede provenir de una mutación postcigótica<br />

precoz, después de la fertilización, o de la mutación de media<br />

cromátide (cromátide hermana), antes de la fertilización, en uno de los dos<br />

gametos que van a formar el cigote.(1-3,21,22) Tenemos que tener en<br />

cuenta que una mutación post-cigótica ligada al X, cuando ocurre en un<br />

embrión masculino, puede también dar lugar a un <strong>mosaicismo</strong> genómico.<br />

Los siguientes fenotipos pudrían ser explicados por este concepto<br />

etiológico: síndrome de McCune-Albright, síndrome del nevus sebáceo,<br />

hipomelanosis filoide, síndrome de Proteus, facomatosis<br />

pigmentokeratotica (Figura 8 ),<br />

Figura 8: Facomatosis pigmentoqueratótica. Observe la íntima proximidad<br />

de las lesiones pigmentadas (nevus spilus papular) y el nevus epidérmico<br />

organoide.

---

facomatosis pigmentovascular, síndrome del nevus comedónico,<br />

lipomatosis encéfalo-cráneo-cutánea, síndrome de Dellerman-Oorthuys,<br />

cutis marmorata telangiectática congénita, <strong>mosaicismo</strong>s pigmentarios tipo<br />

ITO, síndrome de Maffucci, nevus melanocítico congénito gigante,<br />

síndrome de Sturge-Weber-Klippel-Trenyaunay y síndrome del nevus<br />

lentiginoso. (3, 34-37)<br />

La acción de un gen letal que sobrevive por <strong>mosaicismo</strong> debe<br />

sospecharse si un síndrome presenta un cuadro clínico que cumple con los<br />

siguientes criterios: (18)<br />

-El defecto congénito ocurre siempre esporádicamente (salvo<br />

gemelos monocigóticos y la posibilidad de herencia paradominante).<br />

-Las lesiones cutáneas siguen un patrón mosaico. La extensión de la<br />

afección es variable, dependiendo de la proporción y distribución<br />

randomizada de la población de células mutantes dentro del mosaico.<br />

-No hay compromiso difuso de todo el cuerpo u órgano.<br />

-El defecto genético afecta varones y mujeres con la misma<br />

frecuencia.<br />

- La relación por sexo es 1:1.<br />

Pruebas citogenéticas o moleculares de <strong>mosaicismo</strong>s por mutaciones<br />

autosómicas letales se han establecido en casos de <strong>mosaicismo</strong>s<br />

pigmentario tipo Ito, síndrome de McCune-Albright, e hipomelanosis filoide.<br />

(3,16,35)<br />

II B- De mutaciones No letales Un gran número de síndromes<br />

autosómicos dominantes (A.D) han sido observados en una distribución<br />

mosaica, afectando área limitada del cuerpo con un patrón tipo 1, por<br />

ejemplo: neurofibromatosis tipo I (NF segmentaria), síndrome del nevo<br />

basocelular en cuadrante o unilateral (S. de Gorlin-Goltz), nevus<br />

epidérmico de tipo acantolítico, nevus epidérmico de tipo epidermolítico.<br />

(6,38-42) Tales casos pueden determinar <strong>mosaicismo</strong>s gonadales de la<br />

misma mutación determinando un riesgo aumentado de que en la próxima<br />

generación el mismo fenotipo afecte difusamente todo el cuerpo. Por<br />

ejemplo, pacientes con nevus epidérmico de tipo epidermolítico pueden<br />

transmitir a su descendencia el gen subyacente en forma de una<br />

eritrodermia ictiosiforme congénita ampollar o un individuo con un nevus<br />

epidérmico de tipo acantoqueratolítico puede tener un hijo afectado con<br />

enfermedad de Darier. (40,41) Se ha comprobado la existencia de<br />

<strong>mosaicismo</strong> a nivel molecular en: la hiperqueratosis epidermolítica de<br />

Brocq, neurofibromatosis 1, enfermedad de Darier y, en el nevus de Munro,<br />

que representaría la manifestación segmentaria de S. de Apert. (3,42-

---

46)Otros ejemplos de <strong>mosaicismo</strong>s de mutaciones autosómicas no letales<br />

se observan relacionadas con pérdida de heterozigosidad.<br />

La pérdida de alelos es un importante mecanismo de desarrollo tumoral.<br />

(11,12,47,48) Debido a la perdida de heterocigosidad las células somáticas<br />

pueden volverse Homocigotas. (como resultado de recombinación mitótica,<br />

conversión genética o mutación puntual) o Hemicigotas( por no-disyunción<br />

mitótica o por delección). (11,12,47) Esto implicaría que la pérdida de<br />

alelos juega un rol significativo en el origen de un <strong>mosaicismo</strong>. Ejemplos<br />

clínicos sugestivos de este mecanismo serían casos de poroqueratosis<br />

lineal, leiomiomatosis segmentaria y psoriasis lineal. (48,49) El concepto de<br />

pérdida de alelos nos permitiría explicar que una enfermedad no<br />

hereditaria, como la psoriasis lineal, siga las líneas de Blaschko. (50)<br />

El desarrollo tumoral puede tomarse como un <strong>mosaicismo</strong> tisular siendo<br />

hoy evidente que la pérdida de alelos en la vida post embrionaria puede<br />

dar lugar a tumores cutáneos. (11,12,47,51-53) Pérdida de heterocigosidad<br />

se ha encontrado en carcinomas basocelulares del síndrome de Gorlin-<br />

Goltz. (11,12,48) Estos tumores presentaron pérdida alélica a nivel de<br />

9q31, el locus genético del síndrome del nevo basocelular. Se ha asumido<br />

que éste es un gen supresor tumoral y que es activado por pérdida de<br />

heterocigosidad. Similarmente, los tumores observados en la enfermedad<br />

de Cowden pueden ser explicados por este mecanismo. (11,12) El mayor<br />

riesgo de cáncer en niños con síndrome de Bloom puede ser explicado por<br />

pérdida alélica debido al incremento de intercambio cromósomico somático<br />

en este síndrome. (52) En la esclerosis tuberosa varias lesiones internas<br />

como angiomiolipomas renales, rabdomiomas cardíacos, tuberosidades<br />

corticales y los hamartomas cutáneos se originan por LOH a nivel de<br />

16p13.3 o 9q34. (48) También los neurofibromas de la NF1 se originan por<br />

LOH.<br />

El desarrollo tumoral puede ser interpretado como un “<strong>mosaicismo</strong>” tisular.<br />

Ésto implicaría que la pérdida alélica juega un papel importante en el<br />

origen de algunos <strong>mosaicismo</strong>s tisulares. (53) Ejemplos clínicos de este<br />

mecanismo son: siringomas nevoides unilaterales (54) , poroqueratosis<br />

lineal, leiomatosis segmentaria y psoriasis lineal. (11,12,48-50) Este<br />

concepto de pérdida alélica puede explicar por qué la psoriasis lineal, que<br />

es una enfermedad no hereditaria, puede visualizar las líneas de Blaschko<br />

y podría ayudar a investigaciones futuras, aplicando técnicas moleculares,<br />

de la base poligénica de la psoriasis vulgar. (50)<br />

MOSAICISMOS GENÓMICOS<br />

Manifestaciones Segmentarias de Enfermedades Cutáneas AD

---

Las enfermedades cutáneas AD ocurren a veces en forma segmentaria<br />

que puede ser explicada por mutación post-cigótica precoz. En general la<br />

severidad de las lesiones es similar a las observadas en el fenotipo no<br />

mosaico. Sin embargo, en algunos casos, la afectación segmentaria<br />

muestra un grado mayor de severidad y se encuentra superpuesta sobre el<br />

tipo difuso de la enfermedad. Tales casos pueden ser explicados por un<br />

evento mutacional postcigótico que da lugar a LOH en el locus responsable<br />

de esta enfermedad. (48)<br />

Por lo tanto podemos aplicar la siguiente regla a formas segmentarias de<br />

enfermedades AD (Figura 9):<br />

L O H<br />

Figura 9: HUGO: embrión creado por Rudolf Happle. Embrión 1: normal;<br />

embrión 2: compromiso difuso; embrión 3: compromiso segmentario tipo 1;<br />

embrión 4: compromiso segmentario tipo 2. Embrión lateral derecho:<br />

didimosis.<br />

Tipo I leve: severidad similar a la observada en el fenotipo no mosaico.

---

Refleja un estado heterozigótico de la mutación.<br />

Munro y Wilkie (55) han descripto la distribución lineal de lesiones de acné<br />

como presentación clínica de una forma segmentaria del síndrome de<br />

Apert. En estos casos, una mutación post-cigótica precoz podría afectar<br />

también las gónadas, provocando en la próxima generación la forma<br />

completa de la enfermedad.<br />

Tipo II severo: compromiso más severo que el de la enfermedad; refleja<br />

LOH en el mismo locus genético. (3,6) Ejemplos de manisfestaciones<br />

segmentarias tipo II de enfermedadaes AD son los siguientes: desordenes<br />

de la queratinización (enfermedad de Darier, hiperqueratosis<br />

epidermolítica, enfermedad de Hailey-Hailey, síndrome KID, poroqueratosis<br />

actínica superficial diseminada, disqueratosis congénita autonómica<br />

dominante), neirofibromatosis, leiomiomatosis cutánea, siringomas<br />

múltiples, tricoepiteliomas múltiples, glomangiomatosis, hamartoma<br />

basaloide folicular múltiple, síndrome de Buschke-Ollendorff<br />

(6,11,12,38,39,49)<br />

Manifestaciones Segmentarias de Enfermedades Cutáneas<br />

Poligénicas<br />

Por ejemplo, una manifestación segmentaria de lesiones psoriásicas más<br />

severas superpuestas al tipo ordinario de lesiones simétricas de psoriasis.<br />

Para explicar este fenómeno podemos inferir que en etapa precoz de la<br />

embriogénesis se produce una LOH en células somáticas resultando en<br />

homo/hemicigosidad para uno de los genes predisponentes a psoriasis.<br />

Estas serán las células madres de un clon de células que dan lugar a un<br />

área segmentaria de lesiones más pronunciadas. (50)<br />

Otras lesiones inflamatorias con lesiones lineares pronunciadas<br />

superpuestas en una erupción simétrica del tipo usual de la enfermedad<br />

incluyen: psoriasis pustulosa, eczema atópico, líquen plano, reacción<br />

injerto vs huésped, lupus eritematoso, pénfigo vulgar, dermatomiositis, etc.<br />

La LOH da lugar a un crecimiento linear de un clon de células que<br />

muestran una expresión intensificada de antígenos de superficie<br />

particulares. (48)<br />

Muchos pacientes desarrollan lesiones lineares adquiridas de<br />

enfermedades cutáneas pero sin otra afectación simétrica de tipo ordinario<br />

de la enfermedad. En estos casos, el concepto de LOH es más difícil de<br />

demostrar.<br />

Otra forma particular de pérdida de la hetrocigosidad son las Manchas<br />

Gemelas o Didimosis (del Griego didymos: gemelo) (Figura 10)

---

Figura 10. Pérdida de Heterocigocidad: Manchas Gemelas<br />

Manchas<br />

Gemelas -<br />

Didimosis<br />

FPV<br />

FPQ<br />

que han sido estudiadas extensamente en plantas y animales. Son<br />

parches gemelos de tejido mutante que difieren genéticamente entre sí y<br />

del tejido subyacente. (7,11,12,48,56)<br />

Un embrión puede ser “heterocigótico” para dos mutaciones recesivas<br />

diferentes localizadas en el mismo cromosoma (heterocigosidad<br />

compuesta) o tener dos alelos mutantes en diferentes locus en cualquiera<br />

de los dos pares de cromosomas homólogos (trans-heterocigosidad). Por<br />

medio de recombinación somática post-cigótica puede dar origen a dos<br />

células hijas homocigóticas, que representarán las células madre de clones<br />

diferentes de células que formarán dos parches mosaicos diferentes,<br />

alélicos o no-alélicos, en íntima proximidad uno del otro.(3,7,11,12,47)<br />

Manchas Gemelas Alélicas: Este concepto de manchas gemelas ha sido<br />

propuesto para explicar nevus vasculares gemelos, caracterizados por la<br />

coexistencia de un nevus telangiectísico y un nevus anémico. Ejemplos<br />

indiscutibles de manchas gemelas alélicas son nevus vasculares gemelos<br />

(Figura 11 ),

---

Figura 11: Nevus vasculares gemelos.<br />

cutis tricolor (máculas gemelas hipo/hipercrómicos) (Figura 12),<br />

Figura 12: Manchas gemelas pigmentadas: didimosis parvimaculata<br />

lesiones de crecimiento excesivo y deficiente en síndrome de Proteus;<br />

también áreas gemelas de compromiso y respeto de enfermedad de Darier<br />

o de hiperqueratosis epidermolítica de Borcq. ((3,711,48,56-59,61,62)<br />

Manchas Gemelas NO Alélicas: ejemplos posibles de esta forma de<br />

didymosis son: la facomatosis pigmentovascular caracterizada por<br />

ocurrencia simultanea de un nevus telangiectásico y un nevus pigmentario<br />

diseminado. (63-65) En algunos casos de facomatosis pigmentovascular<br />

se ha observado la presencia de un nevus anémico. (15) También

---

podemos considerar dentro de este grupo de didymosis a la facomatosis<br />

pigmentoqueratótica: co-ocurrencia temporal y espacial de un nevus<br />

epidérmico organoide y un nevus spillus de tipo papular. En estos casos las<br />

dos lesiones névicas se originan de diferentes tipos de células, sugiriendo<br />

manchas gemelas no-alélicas. (48,66)<br />

Siguiendo el concepto de manchas gemelas los pacientes que presentan<br />

La facomatosis pigmentovascular asociada a un nevus anémico son<br />

heterozigoticos por medio de mutaciones somáticas alélicas. En el locus<br />

genético que controla la vascularización cutánea, estos pacientes llevan un<br />

alelo responsable de aumento de vasodilatación; el alelo correspondiente<br />

es responsable de aumento de vasoconstricción, ambos alelos estrían en<br />

balance lo que resultaría en el tono vascular normal. Recombinaciones<br />

mitóticas pueden dar origen a dos células homocigóticas diferentes, que<br />

resultarán las células madres de dos nevus vasculares diferentes. Una de<br />

estas células madres también se volvió homocigótica para una mutación en<br />

un locus vecino, que daría lugar al nevus pigmentario (Figura 10). (62,63)<br />

Ejemplos adicionales de didimosis son la aplásico-sebácea (aplasia cutis<br />

congénita y nevus sebáceo) (67) y la aplásico-psilolípara (aplasia cutis<br />

congénita y nevus psilolíparo (Figura 13). (68)<br />

Figura 13: Aplasia cutis congénita y nevus psilolíparo. Didimosis aplásticopsilolípara.

---

El hecho de que estas dos lesiones diferentes tiendan a estar localizadas<br />

en íntima proximidad una de la otra puede explicarse por el mecanismo<br />

genético de didimosis no-alélicas.<br />

El concepto de manchas gemelas no-alélicas puede permitirnos explicar<br />

otras condiciones nevoides asociadas, por ejemplo: telangiectasia nevoide<br />

unilateral combinada con nevus de Becker (69) o psoriasis eruptiva<br />

asociada a líquen striatus contralateral; (70) que no representarían<br />

asociaciones al azar. HERENCIA PARADOMINANTE<br />

Como regla las condiciones nevoides que reflejan <strong>mosaicismo</strong> genómicos<br />

ocurren esporádicamente, no pudiéndose heredar dado que la mutación<br />

subyacente, cuando se presenta en un cigoto, afecta a todo el organismo o<br />

es letal. (11,12,18) Sin embargo, algunos fenotipos mosaicos, causados<br />

por una mutación dominante como el nevus de Becker, excepcionalmente,<br />

pueden afectar varios miembros de una familia; ésta paradoja puede<br />

explicarse con el concepto de Herencia Paradominante. (3,48,71) Un<br />

individuo heterocigoto portador de una mutación paradominante es como<br />

regla fenotípicamente normal y el estado homocigota es desconocido, no<br />

visible o no se desvía de lo normal. El gen puede por lo tanto ser<br />

transmitido imperceptiblemente por varias generaciones. El rasgo se vuelve<br />

manifiesto cuando una mutación somática ocurre en una etapa precoz de<br />

la embriogénesis, dando lugar a un clon de células que muestran pérdida<br />

alélica y forman un parche mosaico. Estas células pueden ser:<br />

homocigotas (como resultado de recombinación mitótica, conversión<br />

genética o mutación puntual) o hemicigotas (por no-disyunción mitótica o<br />

delección) (Figura 13). (3) Estos rasgos no se pueden considerar<br />

dominantes ya que el fenotipo heterocigoto no se desvía de lo normal y no<br />

pueden considerarse recesivos ya que el fenotipo homocigoto es<br />

desconocido. (71-74)<br />

Entre los fenotipos que pueden explicarse por herencia paradominante se<br />

incluyen: nevus de Becker, nevus sebáceo y síndrome de<br />

Schimmelpenning, nevus telangiectático y síndrome de Stuger-Weber-<br />

Klippel-Trenaunay, cutis marmorata telangiectática congénita y síndrome<br />

de van Lohuinzen, nevus anémico, telangiectasia nevoide unilateral, (75)<br />

nevus lentiginoso y síndrome del nevus lentiginoso. (3,18,71-76) Este<br />

concepto explicará por qué estos síndromes ocurren casi siempre<br />

esporádicamente y por qué los raros casos familiares no muestran un<br />

patrón sólido de herencia. (71)

---

Figura 14:<br />

Herencia Paradominante<br />

Si este concepto es verdadero podrá ayudar a comprender la ocurrencia<br />

familiar de otros defectos mosaicos que no cumplen un modo establecido<br />

de herencia y pudría reemplazar, según Happle (10) por lo menos en<br />

algunos de estos fenotipos, la vaguedad terminológica de “penetrancia<br />

incompleta”.<br />

MOSAICISMO de REVERSIÓN<br />

Un paciente con enfermedad autonómica recesiva una mutación de<br />

reversión da lugar a una población mosaica de células heterocigotas que<br />

han restablecido su función normal. Estos son ejemplos de terapia génica<br />

natural y ha sido observado y comprobado a nivel molecular en paciente<br />

con epidermolisis ampollar, (3,5,6,77) que muestran áreas circunscriptas<br />

de piel no afectada y el análisis molecular demostró una mutación de<br />

reversión en estas áreas.<br />

En resumen<br />

Los patrones mosaicos son útiles para investigaciones clínico-genéticas ya<br />

que distintas formas de <strong>mosaicismo</strong> nos permiten explicar el mecanismo<br />

genético de diversas enfermedades cutáneas.<br />

Defectos genético específicos en estado mosaico van a presentar siempre<br />

gual tipo de patrón pigmentario. Por Ej.: IP = patrón Ia; McCune-Albright =<br />

patrón Ib, nevus spilus = patrón en tablero de ajedrez.

---

El número de células mutadas, el tiempo embriológico de la mutación y el<br />

tipo celular pueden modificar el patrón y el grado de compromiso cutáneo y<br />

sistémico<br />

Referencias 1. Happle R. Pigmentary patterns associated with human<br />

mosaicism: a proposed classification. Eur J Dermatol. 1993;3:170-174.<br />

2.Boente M delC Mosaicismos cutáneos .En Dermatología infantil en la<br />

clínica Pediátrica Silvia Pueyo de Casabe y José Massimo ,199:36-40<br />

3.Happle R, Dohhi memorial lecture . New aspects of cutaneous mosaicism<br />

J Dermatol . 2002;29:681-692<br />

4 Happle R. What is a nevus? A proposed definition of a common medical<br />

term. Dermatology 1995;191:1-5.<br />

5. Frank J, Happle R. Cutaneous mosaicism: right before our eyes. J Clin<br />

Invest. 2007;117:1216-1219.<br />

6. Paller AS. Piecing together the puzzle of cutaneous mosaicism. J Clin<br />

Invest. 2004;114:1407-1409.<br />

7. Vreeburg M, van Steesel MAM. Genodermatoses caused by genetic<br />

mosaicism. Eur J Pediatr.<br />

8. Chemke J,Rappaport S,Etrog R:Aberrant melanoblast migration<br />

associated with trisomy 18 mosaucism. J Med Genet 1983;20 : 135-7<br />

9. Jackson R. The lines of Blaschko: A review and reconsideration. Br J<br />

Dermatol 1976; 95:349-360.<br />

10. Happle R. The lines of Blaschko : A developmental pattern visualizing<br />

functional X-chromosome mosaicism. Curr Probl Derm 1987; 17:5-18.<br />

11. Happle R. Mosaicism in human skin; understanding the patterns and<br />

mechanism. Arch Dermatol 1993; 129:1460-1470.<br />

12. Molho-Pessach V, Scaffer JV; Blaschko lines and other patterns of<br />

cutaneous mosaicism. Clin Dermatol 2011:29:205-225<br />

13. Rieger E, Koffler R, Borkenstein M, Schwingshandl J, Soyer H P,Kerl H.<br />

Melanotic macules following Blaschko’s lines in Mc Cune-Albright<br />

syndrome. Br J Dermatol 1994;130:215-220.<br />

14 Happle R : Speckled lentiginous nevus syndrome:delineation of a new<br />

distinct neurocutaneous phenotype. Eur J Dermatol 2002; 12: 133-35.. 15.<br />

Hasegawa Y, Yasuhara M. Phakomatosis pigmentovascularis type IVa.<br />

Arch Dermatol 1985;121;651-655.16. Happle R : Phylloid hipomelanosis is<br />

closely related to mosaic trisomy 13 Eur J Dermatol 2000,10:511-12<br />

17. Happle R: Phylloid hypermelanosis: an unusual form of pigmentary<br />

mosaicism. Dermatology 2012;220:183-185.

---

18. Happle R: Lethal genes surviving by mosaicism: A possible explanation<br />

for sporadic birth defects involving the skin. J Am Acad Dermatol 1987;<br />

16:899-906.<br />

19. König A ,Happle R. Bomhold D, Engel H, Grzeschik K H : Mutation in<br />

the NSDHL gene. Encoding a 3 beta-hydroxyesteroid<br />

dehydrogenase,cause CHILD sindrome Am J Genet 2000 :90:339-346 20.<br />

Lyon M F. X-chromosome inactivation and developmental patterns in<br />

mammals. Biol Rev 1972;47:1-35.<br />

21. Migeon BR. X-chromosome inactivation: mollecular mechanisms and<br />

genetic consequences. Trends Genet 1994;10:230-235.<br />

22. Gartler S M, Francke V. Half chromatid mutations: Transmission in<br />

humans?. Am J Hum Genet 1975;27:218-223.<br />

23. Happle R. Lyonization and the lines of Blaschko. Hum Genet 1985:<br />

70:200-206.<br />

24. Happle R, Frosch P J. Manifestations of the lines of Blaschko in women<br />

hete-rozygous for X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia. Clin Genet<br />

1985: 27:468-471.<br />

25. Kosaki K, Shimasaki N, Fukushima H, Hara M, Ogata T, Matsuo N:<br />

Female patient showing hypohidrotic ectodermal dysplasia and<br />

immunodeficiency (HED.ID). Am J Hum Genet. 2001:69:664-666.<br />

26. Lyon MF: X-chromosome inactivation spreads itself effects in<br />

autosomes. Am J Hum Genet 199;63:17-19.<br />

27. Lyon MF: X-chromosome inactivation: a repeat hypotesis. Cytogenetic<br />

Cell Genet. 1998;80:133-137.<br />

28. Lyon MF: The Lyon and the LINE hypothesis. Semin Cell Dev Biol.<br />

2003;14:313-318.<br />

29. Happle R: Transposable elements and the lines of Blaschko: a new<br />

perspective. Dermatology 2002;204:4-7,<br />

30. Lyon MF: The William Allan memorial award address: X-chromosome<br />

inactivation and the location and expression of X-linked genes. Am J Hum<br />

Genet. 1988;42:8-16<br />

31. Bittar M, Happle R: Revertant mosaicism and retrotransposons:<br />

another explanation of “natural gene therapy”. Am J Med Gener.<br />

2005;137:222.<br />

32. Danarti R, Grzeschik KH, Rasiono S, König A, Happle R: Left-side<br />

CHILD syndrome caused by mutation in exon 7 of the NSDHL gene. Eur J<br />

Dermatol 2010;20:634-635.<br />

33. Bittar M, Happle R, Grzeschik KH, Leveleki L, Hertl M, Bornhold D,<br />

König A: CHILD syndrome in 3 generations. The importance of mild or<br />

minimal skin lesions. Arch Dermatol 2006;142:348-351

---

34. Happle R: Cutaneous manifestation of lethal genes. Hum Genet<br />

1986;72:280.<br />

35. Happle R: Phylloid hypomelanosis is clodely related to mosaic trisomy<br />

13. Eur J Dermatol 2000;10:511-512.<br />

36. Vente C, Neumann C, Bertsch H, Rupprecht R, Happle R: Speckled<br />

lentiginous nevus syndrome: report of a further case. Dermatology<br />

2004;209:228-229.<br />

37. Kuster W, Happle R: Neurocutaneous disorders in children. Curr Op<br />

Ped 1993:5:436-440.<br />

38. Goldberg N S. What is segmental neurofibromatosis?. J Am Acad<br />

Dermatol 1992; 26:638-640<br />

39. Happle R: Segmental forms of autosomal dominant skin disorders:<br />

different types of severity reflect different states of zygosity. Am J Med<br />

Genet 1996;66:241-242.<br />

40.Demetre J W, Lang P G, St Clair J T. Unilateral, linear, Zosteriform<br />

epidermal nevus with acantholytic dyskeratosis. Arch Dermatol 1979;<br />

115;875-877.<br />

41. Cambiaghi s, Brusasco A, Grimalt R, Caputo R. Acantholytic epidermal<br />

nevus as a mosaic form of Darier’s disease. J Am Acad Dermatol. !995;<br />

32:284-286.<br />

42. Di-Giovanna J J, Bale S J. Clinical heterogeneity in epidermolytic<br />

hyperkeratosis. Arch Dermatol 1994; 130:1026-1035.<br />

43. Paller A S, Syder A J, Chan Y M, Yu Q C, Hutton E, Tadini G, Fuchs E.<br />

Genetic and clinical mosaicism in a type of epidermal nevus. N Engl J Med.<br />

1994;331:1408-15.<br />

44. Tinschert S, Naumann I, Stegmann E, Buske A, Kaufmann D, Thiel g,<br />

Jenne DE: Segmental neurofibromatosis is caused by somatic mutation of<br />

the neurofibromatosis type 1 (NF1) gene. Eur J Hum Genet. 2000;8:455-<br />

459.<br />

45. Sakuntabhai A, Dhitavat J, Burge S, Hovnanian A: Mosaicism for<br />

ATP2A2 mutations cause segmental Darier´s disease. J Invest Dermatol.<br />

2000;115:114-1147.<br />

46. Melnok BC, Vakilzadeh F, Aslandis C, Schmitz G: Unilateral segental<br />

acneiform naevus: a model disorder towards understanding fibroblast<br />

growth factor receptor 2 function in acné? Br J Dermatol 2008;158:1371-<br />

1401.<br />

47. Pathak S, Dhaliwal M K, Hapwood V L: Genetic susceptibility, somatic<br />

mosaicism and predisposition to human cancer. Anticancer Res 1989;9:17-<br />

19.

---

48. Happle R: Loss of heterozygosity in human skin. J Am Acad Dermatol.<br />

1999;41:143-164.<br />

49. Boente M del C, Lopez-Baró AM, Frontini M del V, Asial RA: Linear<br />

porokeratosis associated with disseminated superficial actinic<br />

porokeratosis: a new example of type II segmental involvement. Ped<br />

Dermatol. 2003;20:514-518.<br />

50. Happle R. Somatic recombination may explain linear psoriasis. J Med<br />

Genet 1991;28: 337.<br />

51.Bernards A, Gusella JF. The impotance of genetic mosaicism in human<br />

disease. N Enngl J Med 1994:331:1403-7.<br />

52.German J. Genetic disorders associated with chromosomal inestability<br />

and cancer.J Invest Dermatol 1973:60:427-434.<br />

53. Chao L Y, Huff V, Tolinso G, Riccardi V M, Strong L C, Saunders G F.<br />

Genetic mosaicism in normal tissues of Wilm’s tumour patients. Nat Genet.<br />

1993;3:127-131.<br />

54.Sala G P, Marinaro P, Ross E, Nicoletti A, Bramati S P, Galbiati G.<br />

Einseitige navoide syringome. Hautarzt. 1990;41:272-273.<br />

55.Munro CS, Wilkie AO: Epidermal mosaicism producing localized acne:<br />

Somatic mutation in FGFR2. Lancet. 1998;352:704-70.<br />

56. Happle R, Barbi G, Eckert D, Kennerknecht I : “Cutis tricolor”:<br />

Congential hyper and hypopigmented macules associated with a sporadic<br />

multisystem birth defect: An unusual example of twin spotting?. J Med<br />

Genet. 1997;34:676-678.<br />

57. Larralde M, Happle R: Cutis tricolor parvimaculata. Dermatology.<br />

2005;211:149-145.<br />

58. Boente M del C, Bazan C, Montanari D: Cutis tricolor parvimaculata in<br />

two patients with ring chromosome 15 syndrome. Pediatr Dermatol.<br />

2011;28:670-673.<br />

59. Happle R, König A: Dominant traits may give rise to paired patches of<br />

either excessive or absent involvement. Am J Med Genet. 1999;84:176-<br />

177.<br />

60. Happle R: Elattoproteus syndrome: delineation of an inverse form of<br />

proteus syndrome. Am J Med Genet 1999;84:25-28.<br />

61. Itin PH, Happle R: Darier disease with paired segmental manifestation<br />

of either excessive or absent involvement: A further step in the concept of<br />

twin spotting. Dermatology. 2002;205:344-347.<br />

62. Happle R: Allelic somatic mutations may explain vascular twin nevi.<br />

Hum Genet 1991; 86:321-322.<br />

63. Happle R: Phacomatosis pigmentovascularis revisited and reclasified.<br />

Arch Dermatol 2005;141:385-388.

---

64. Ruiz-Maldonado R, Tamayo L, Laterza a M, Brawn G, Lopez A:<br />

Phakomatosis pigmentovascularis: A new syndrome?. Report of four cases.<br />

Ped Dermatol. 1987;4:189-196.<br />

65. Larralde de Luna M, Barquin M A, Casas J G, Sidelsky S:<br />

Phakomatosis pigmentovascularis with selective Ig A deficiency. Ped<br />

Dermatol 1995;12:159-163.<br />

66. Boente M del C, Asial RA, Happle R: Phacomatosis pigmentokeratotica:<br />

a follow-up report documenting additional cutaneous and extracutaneous<br />

anomalies. Pediatr Dermatol. 2008:25:76-80.<br />

67. Happle R, König A: Didymosis aplasticosebacea: Coexistence of<br />

aplasia cutis congenita and nevus sebaceus may be explained as a twin<br />

spot phenomenon. Dermatology. 2001;202:246-248.<br />

68. Torrelo A, Boente M del C, Asial R, Colmenero I, Winik B, Zambrano A,<br />

Happle R: Nevus psiloliparus and aplasia utis: a further posible example of<br />

didymosis. Ped Dermatol. 2005;22:206-209.<br />

69. Wagner R F, Grande D J, Bhawan J, Hellerstein M K, Loncope C.<br />

Unilateral dermatomal superficial telangiectasia overlapping Becker’s<br />

melanosis.Int J Dermatol. 1989; 28:595-596.<br />

70. Menni S, Grimalt R, Caputo R. Unilateral eruptive psoriasis and lichen<br />

striatus. Ped Dermatol. 1991;8:322-324.<br />

71. Happle R. Paradominant inheritance: A possible explanation for<br />

Becker’s pigmented hairy nevus. Eur J Dermatol. 1992;2:39-40.<br />

72. Happle R. Klippel-Trenaunay syndrome:is it a paradominant trait?. Br J<br />

Dermatol. 1993; 128:465.<br />

73. Boon LM, Balliex F, Vikkula M: Pathogenesis of vascular anomalies.<br />

Clin Plast Surg 2011;38:7-19.<br />

74. Goodship J, Refearn A, Milligan D, Gardner-Medwin D, Burn J.<br />

Transmission of Proteus syndrome from father to son?. J Med Genet. 1991;<br />

28:781-785.<br />

75. Mountcastle E a ,Diestelmeier M L, Lupton G P. Nevus anemicus. J Am<br />

Acad Dermatol. 1986:14:628-632.<br />

76. Wilkin J K, Graham-Smith J jr., Cullison D A, Peters G E, Rodriguez-<br />

Rigau L J, Feucht C L. Unilateral dermatomal superficial telangiectasia:<br />

nine cases and a review of unilateral dermatomal superficial<br />

telangiectasia.J Am Acad Dermatol. 1983;8;468-477..<br />

77. Jonkman MF, Scheffer H, Stulp R, Pas HH, Nijenhuis M, Heeres K,<br />

Owaribe K, Pulkkinen L, Uitto J: Revertant mosaicism in epidermolysis<br />

bullosa caused by mitotic gene conversión. Cell. 1997;88:543-551.