Working Paper of Public Health Volume 2012 - Azienda Ospedaliera ...

La serie di Working Paper of Public Health (WP) dell’Azienda Ospedalieradi Alessandria è una serie di pubblicazioni online ed Open Access,progressiva e multi disciplinare in Public Health (ISSN: 2279-9761). Virientrano pertanto sia contributi di medicina ed epidemiologia, sia contributidi economia sanitaria e management, etica e diritto. Rientra nella politicaaziendale tutto quello che può proteggere e migliorare la salute dellacomunità attraverso l’educazione e la promozione di stili di vita, così comela prevenzione di malattie ed infezioni, nonché il miglioramentodell’assistenza (sia medica sia infermieristica) e della cura del paziente. Siprefigge quindi l’obiettivo scientifico di migliorare lo stato di salute degliindividui e/o pazienti, sia attraverso la prevenzione di quanto potrebbecondizionarla sia mediante l’assistenza medica e/o infermieristicafinalizzata al ripristino della stessa.Gli articoli pubblicati impegnano esclusivamente gli autori, le opinioniespresse non implicano alcuna responsabilità da parte dell'AziendaOspedaliera “SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo” di Alessandria.La pubblicazione è presente in: Directory of Open Access Journals (DOAJ);Google Scholar; Academic Journals Database;Comitato Scientifico:Dr. Nicola Giorgione (Presidente)Dr. Luciano Bernini (Vice-Presidente)Dr. Francesco ArenaDr. Massimo DesperatiDr. Carlo ArfiniDr. Ivo CasagrandaDr. Gabriele FerrettiDr.ssa Lorella GambariniDr. Francesco MusanteDr. Claudio PesceDr. Fernando PesceDr. Salvatore PetrozzinoDr. Giuseppe SpinoglioComitato di Direzione:Dr. Antonio MaconiDr. Ennio PiantatoResponsabile:Dr. Antonio Maconitelefono: +39.0131.206818email: amaconi@ospedale.al.itSegreteria:Roberto Ippoliti, Ph.D.telefono: +39.0131.206819email: rippoliti@ospedale.al.itNorme editoriali:Le pubblicazioni potranno essere sia in lingua italiana sia in lingua inglese,a discrezione dell’autore. Sarà garantita la sottomissione di manoscritti atutti coloro che desiderano pubblicare un proprio lavoro scientifico nellaserie di WP dell’Azienda Ospedaliera di Alessandria, purché rientrino nellelinee guida editoriali. Il Responsabile Scientifico di redazione verificheràche gli articoli sottomessi rispondano ai criteri editoriali richiesti. Nel casoin cui lo si ritenga necessario, lo stesso Responsabile valuterà l’opportunitào meno di una revisione a studiosi o ad altri esperti, che potrebbero o menoaver già espresso la loro disponibilità ad essere revisori per il WP (i.e. peerreview). L’utilizzo del peer review costringerà gli autori ad adeguarsi aimigliori standard di qualità della loro disciplina, così come ai requisitispecifici del WP. Con questo approccio, si sottopone il lavoro o le idee di unautore allo scrutinio di uno o più esperti del medesimo settore. 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Ciascunprofessionista avrà il diritto di sostenere, con argomentazioni, la validità delleproprie osservazioni rispetto ai lavori pubblicati sui Working Paper of PublicHealth.Nel dettaglio, le norme a cui gli autori devono attenersi sono le seguenti:I manoscritti devono essere inviati alla Segreteria esclusivamente informato elettronico all’indirizzo e-mail dedicato (i.erippoliti@ospedale.al.it);A discrezione degli autori, gli articoli possono essere in lingua italiana oinglese. Nel caso in cui il manoscritto è in lingua italiana, è possibileaccompagnare il testo con due riassunti: uno in inglese ed uno initaliano, così come il titolo;Ogni articolo deve indicare, se applicabile, i codici di classificazioneJEL (scaricabili al sito: http://www.econlit.org/subject_descriptors.html)e le Keywords, nonché il tipo di articolo (i.e. Original Articles, BriefReports oppure Research Reviews;L’abstract è il riassunto dell’articolo proposto, pertanto dovrà indicarechiaramente: Obiettivi; Metodologia; Risultati; Conclusioni;Gli articoli dovrebbero rispettare i seguenti formati: Original Articles(4000 parole max., abstract 180 parole max., 40 references max.); BriefReports (2000 parole max., abstract 120 parole max., 20 referencesmax., 2 tabelle o figure) oppure Research Reviews (3500-5000 parole,fino a 60 references e 6 tabelle e figure);I testi vanno inviati in formato Word (Times New Roman, 12, interlinea1.5). Le note, che vanno battute in apice, non possono contenereesclusivamente riferimenti bibliografici. Inoltre, la numerazione deveessere progressiva;I riferimenti bibliografici vanno inseriti nel testo riportando il cognomedell’Autore e l’anno di pubblicazione (e.g. Calabresi, 1969). Nel caso dipiù Autori, indicare nel testo il cognome del primo aggiungendo et al;tutti gli altri Autori verranno citati nei riferimenti bibliografici alla finedel testo.I riferimenti bibliografici vanno elencati alla fine del testo in ordinealfabetico (e cronologico per più opere dello stesso Autore).Nel sottomettere un manoscritto alla segreteria di redazione, l'autore accettatutte le norme quì indicate.

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 1/2012Titolo: Indicatori bibliometrici ed efficienza ospedaliera, a Data Envelopment AnalysisAutori: Maconi Antonio; 1 Ippoliti Roberto; 1*†Tipo: Original ArticleJEL code: I120 - Health ProductionKeywords: Impact Factor; Scimago Impact Factor; Data Envelopment Analysis;AbstractObiettivi: Questo lavoro si propone di valutare la performance di strutture operative di un’AziendaOspedaliera Nazionale nella produzione scientifica.Metodologia: Dopo un’accurata presentazione dell’attività scientifica aziendale, è stata applicata lametodologia Data Envelopment Analysis (DEA) in modo da poter ottenere un rankingdelle strutture operative aziendali tenuto conto dell’attività clinica eseguita.Risultati: Il ranking delle strutture operative non solo è condizionato dagli indicatori bibliometriciadottati, ma anche dalla normalizzazione del dato.Conclusioni: Al fine di eseguire una valutazione comparata delle strutture su più obiettivi, l’utilizzodella DEA risulta uno strumento appropriato per la Direzione Generale dell’AziendaOspedaliera.1 S.S.A. SVILUPPO E PROMOZIONE SCIENTIFICAA.O. “SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo” di AlessandriaTel: 0131/206818E-mail: amaconi@ospedale.al.it; rippoliti@ospedale.al.it;* Autore per la corrispondenza† Gli autori desiderano ringraziare la Dr.ssa M. Bertolotti per la raccolta dei dati relativi alla produzione scientifica dell’A.O. “SS. Antonio e Biagio eCesare Arrigo” di Alessandria.1

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 1/20121. IntroduzioneGli indicatori bibliometrici sono strumenti di uso sempre più comune, universalmente accettati etalvolta imprescindibili nella valutazione su larga scala di riviste scientifiche, di singoli ricercatori e distrutture di ricerca. Nella maggior parte dei casi sono strumenti oggettivi in quanto ottenuti da databasededicati costruiti proprio a tal fine.I principali indicatori bibliometrici sono il numero totale di pubblicazioni (P), il numero totale dicitazioni (C) e il numero medio di citazioni per pubblicazione (CPP), l’Impact Factor (ISI-IF), loScimago Impact Factor, l’Immediacy Index, l’Half-life index, l’h-index, il g-index e così via.Ad oggi l’indicatore più diffuso per quantificare il livello della produzione scientifica è l’ImpactFactor, nato da un’intuizione di Eugene Garfiled nel 1958 e al momento di proprietà di ThomsonReuters. L’Impact factor è un indice sintetico che nasce con lo scopo di indicare il peso (fattore diimpatto) di una rivista all’interno del suo settore disciplinare specifico. Matematicamente parlando, è ilrapporto tra il numero complessivo di citazioni ricevute in un dato anno dagli articoli pubblicati da unacerta rivista nei due anni precedenti e il numero di questi ultimi. L’indicatore bibliometrico è poipubblicato a cadenza annuale nel Journal Citation Reports (JCR).Tuttavia, la copertura è volutamente selettiva ed incompleta. Difatti la maggior parte della letteraturascientifica rilevante si concentra in un numero piuttosto limitato di riviste importanti. Inoltre, laselezione delle riviste è svolta a totale discrezione di Thomson Reuters seguendo un approccio qualiquantitativo.Questo significa che nel valutare la produzione scientifica di una struttura, alcuneinformazioni potrebbero essere perse in quanto alcune riviste non sono indicizzate, prese inconsiderazione dal gruppo Thomson Reuters. Per i motivi appena esposti, si è pensato di nonconsiderare solo l’Impact Factor ISI quale indicatore biblimetrico, ma anche quello suggerito dalloScimago Journal Rank Indicator (SJR), da molti considerato il suo più diretto avversario (Falagas etall., 2008; Piazzini, 2010).Il portale Scimago nasce nel 2007 da un gruppo di ricerca del Consejo Superior de InvestigacionesCientíficas (CSIC) dell’Università di Granada, dell’Estremadura, dell’Università Carlos III di Madrid edell’Università Alcalá de Henares (http://www.scimagojr.com/index.php).La base dati utilizzata da Scimago per calcolare il fattore d’impatto delle riviste è Scopus dellaElsevier. Lo Scimago Journal Rank Indicator (SJR) è definito dal gruppo di ricerca come una misurad’impatto, influenza e prestigio, della rivista scientifica, espressa come il numero medio di citazionipesate ricevute nell’anno selezionato da parte dei documenti pubblicati nella rivista, prendendo inconsiderazione i tre anni precedenti. Il peso delle citazioni è dato dall’importanza della rivista in cui la2

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 1/2012citazione è riportata. Questa è la principale differenza tra lo Scimago Journal Rank Indicator (SJR) edil Journal Citation Reports (JCR).Partendo dai citati indicatori bibliometrici, questo lavoro presenta una valutazione dell’attivitàscientifica aziendale ed un successivo ranking delle strutture operative dell’Azienda Ospedaliera. Lametodologia proposta nel ranking è quella classica dell’indicatore bibliometrico (prima sezione), cosìcome quella della Data Envelopment Analysis (seconda sezione).2. Produzione scientifica aziendaleIl Decreto Ministeriale del 28 luglio 2009, art. 3 comma 4 considera l'Impact Factor come uno deiparametri per la valutazione dei titoli presentati in concorsi di ambito scientifico; non solo, questoindicatore bibliometrico viene tenuto in considerazione anche dai singoli istituti di ricerca a caratterenazionale (e.g. IEO, Policlinico San Matteo, etc.). Da qui nasce l’opportunità di valutarequalitativamente, mediante Impact Factor, l’attività di ricerca scientifica svolta dalle strutturedell’Azienda Ospedaliera “SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo” di Alessandria.Considerando le strutture operative dell’Azienda Ospedaliera di Alessandria, nell’anno 2010 sono statipubblicati 101 articoli scientifici. In base al Journal Citation Reports (JCR) ed al SCImago JournalRank indicator (SJR), la misura complessiva della produzione scientifica aziendale è quantificabilerispettivamente in 341.564 (JCR) e 31.548 (SJR).La tabella 1 presenta l’impact factor medio, rispetto i due indici, delle strutture operative aziendali chehanno pubblicato articoli scientifici nel periodo considerato. Dal confronto tra le due medie è possibilerilevare l’impatto del differente metodo di costruzione dei due indicatori. L’utilizzo del SCImagoJournal Rank indicator (SJR) dà la possibilità di valutare l’impatto di riviste che sono escluse dalgruppo Thomson Reuters. La stessa tabella presenta alcune rilevanti statistiche descrittive calcolaterispetto ai due indici: deviazione standard e numero di articoli pubblicati.Tabella 1Statistiche descrittive degli indicatori bibliometrici per Struttura OperativaJournal Citation Reports (JCR) e SCImago Journal Rank indicator (SJR), 2010Journal Citation Reports(JCR)SCImago Journal Rankindicator (SJR)Struttura Media Std. Dev. Media Std. Dev. Freq.Anatomia Patologica 0.9700 0.3143 0.0953 0.0515 3Anestesia e Rianimazione 13.1900 15.3606 0.8848 1.0152 5Anestesia e Rianimazione Pediatrica 2.4100 0.2418 0.1580 0.0721 2Chirurgia Generale ad Indirizzo Oncologico 2.2250 1.7126 0.1955 0.1450 2Direzione Generale 0.0000 0.0000 0.0240 0.0000 13

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 1/2012Ematologia 7.6806 5.1212 1.0009 0.7836 8Endoscopia Digestiva 1.0140 0.0000 0.0930 0.0000 1Fisica Sanitaria 1.6180 0.0000 0.1480 0.0000 1Laboratorio Analisi 1.9095 0.9751 0.1425 0.0417 2Medicina Fisica e Riabilitazione 2.2460 0.0000 0.1250 0.0000 1Medicina Fisica e Riabilitazione 2.0732 0.6229 0.1154 0.0347 13Medicina Trasfusionale 2.7373 0.4730 0.1683 0.1496 9Medicina e Chirurgia d’Accettazione 1.9715 0.1556 0.1870 0.0604 4Nefrologia e Dialisi 0.0000 0.0000 0.0270 0.0000 1Neonatologia - Terapia Intensiva 2.9872 1.3641 0.1575 0.0743 11Neurochirurgia 1.4217 0.7951 0.1130 0.0548 3Neurologia 1.5883 0.6638 0.1296 0.0538 7Oculistica 0.9800 0.0000 0.0930 0.0000 1Oncologia 6.9276 5.5333 1.0250 0.7560 8Ortopedia e Traumatologia Pediatrica 0.000 0.0000 0.0450 0.0000 1Pediatria 3.9855 3.5490 0.4550 0.4554 2Psicologia 1.7875 0.6484 0.1110 0.0198 2Radiodiagnostica 1.0140 0.0000 0.0930 0.0000 2Radiologia Interventistica 1.0140 0.0000 0.0930 0.0000 1Radioterapia 1.0140 0.0000 0.0930 0.0000 2Riabilitazione Cardio-Respiratori 1.8717 0.9169 0.1042 0.0510 6Sviluppo Strategico, Innovazione 0.0000 0.0000 0.0240 0.0000 1Terapia del Dolore 1.3290 0.0000 0.0970 0.0000 1Totale 3.3818 4.8279 0.3124 0.5024 101Tabella 2 fornisce l’elenco delle riviste su cui sono stati pubblicati gli articoli scientifici, riportando irelativi fattori d’impatto rispetto ai due indici utilizzati. Il fattore d’impatto medio, nel caso del JournalCitation Reports (JCR) è di 3.3818 mentre, considerando il SCImago Journal Rank indicator (SJR), èpari a 0.3123.Tabella 2Riviste scientifiche ed importanza relativaJournal Citation Reports (JCR) e SCImago Journal Rank indicator (SJR), 2010Rivista JCR SJRActa Neurochirurgica 1.329 0.097Alcohol and Alcoholism 2.599 0.172Annals of Oncology 6.452 0.663Blood 10.558 2.238Blood Transfusion 2.519 0.098Breast 2.089 0.212Cancer 5.131 0.746Cancer Research 8.234 1.774Cardiovascular Psychiatry and Neurology 0.000 0.000Clinica Chimica Acta 2.388 0.229Clinical Biochemistry 2.043 0.192Clinical Cancer Research 7.338 1.327Clinical Chemistry and Laboratory Medic. 2.069 0.192European Journal of Physical and Rehabi. 2.246 0.125Epidemiologia e Prevenzione 0.636 0.045Europace 1.839 0.228European Journal of Ophthalmology 0.980 0.093European Journal of Physical and Rehabi. 2.246 0.125Frontiers in Bioscience (Elite Edition) 4.048 0.1344

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 1/2012Frontiers in bioscience (Scholar Edition) 4.048 0.299Giornale Italiano di Nefrologia 0.000 0.027Haematologica 6.532 0.651Headache 2.642 0.238Internal and Emergency Medicine 2.139 0.100International Journal of Biological Mark. 1.260 0.148JAMA 30.011 1.996Journal of Cellular Biochemistry 3.122 0.522Journal of Cellular Physiology 3.986 0.592Journal of Clinical Endocrinology and M. 6.495 0.777Journal of Clinical Oncology 18.970 2.212Journal of Endocrinological Investigati. 1.476 0.133Journal of Headache and Pain 2.015 0.139Journal of Maternal-Fetal and Neonatal 2.071 0.150Journal of Orthopaedics and Traumatology 0.000 0.045MR Giornale Italiano di Medicina Riabil. 0.000 0.000Mecosan, Management ed Economia Sanitaria 0.000 0.024Minerva Anestesiologica 2.581 0.107Neurocritical Care 2.353 0.210Neurologia medico-chirurgica 0.677 0.068Neurological Sciences 1.220 0.113Neurosurgical Review 2.259 0.174Pediatric Pulmonology 2.239 0.209Radiologia Medic. 1.618 0.148Surgical Endoscopy 3.436 0.298Transfusion Medicine Reviews 3.881 0.307Tumori 1.014 0.093Prendendo in considerazione le Strutture Operative tabella 3 presenta la distinzione, all’interno dellepubblicazioni su riviste scientifiche, tra articoli originali e abstract di conferenze. In tabella vieneriportato la ripartizione percentuale tra i due tipi di pubblicazione.Tabella 3Abstract e Articoli originali per Struttura Operativa, 2010Struttura Articolo originale AbstractAnatomia Patologica 0.6667 0.3333Anestesia e Rianimazione 0.8000 0.2000Anestesia e Rianimazione Pediatrica 1.0000 0.0000Chirurgia Generale ad Indirizzo Oncologico 0.5000 0.5000Direzione Generale 1.0000 0.0000Ematologia 0.8750 0.1250Endoscopia Digestiva 0.0000 1.0000Fisica Sanitaria 1.0000 0.0000Laboratorio Analisi 0.5000 0.5000Medicina Fisica e Riabilitazione 2° liv. 0.0000 1.0000Medicina Fisica e Riabilitazione 3° liv. 0.1538 0.8462Medicina Trasfusionale 0.2222 0.7778Medicina e Chirurgia d’Accettazione 1.0000 0.0000Nefrologia e Dialisi 1.0000 0.0000Neonatologia - Terapia Intensiva Neonat. 1.0000 0.0000Neurochirurgia 1.0000 0.0000Neurologia 0.4285 0.5715Oculistica 1.0000 0.00005

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 1/2012Oncologia 0.7500 0.2500Ortopedia e Traumatologia Pediatrica 0.0000 1.0000Pediatria 1.0000 0.0000Psicologia 1.0000 0.0000Radiodiagnostica 0.5000 0.5000Radiologia Interventistica 1.0000 0.0000Radioterapia 1.0000 0.0000Riabilitazione Cardio-Respiratoria 0.1667 0.8333Sviluppo Strategico, Innovazione 1.0000 0.0000Terapia del Dolore 1.0000 0.0000Con la tabella 4 si propone il ranking delle strutture operative dell’Azienda Ospedaliera rispetto allamedia delle pubblicazioni scientifiche, considerando esclusivamente gli articoli originali. Le strutturesono ordinate in base al Journal Citation Reports (JCR), prendendo l’ISI Impact Factor qualeindicatore bibliometrico principale e poi, a parità di valore, richiamando lo SCImago Journal Rankindicator (SJR).Tabella 4Ranking Struttura Operativa – Articoli originaliJournal Citation Reports (JCR) e SCImago Journal Rank indicator (SJR), 2010Struttura Media(JCR) Media (SJR)Anestesia e Rianimazione 15.926 1.075Ematologia 7.845 1.051Oncologia 5.906 0.982Pediatria 3.985 0.455Medicina Trasfusionale 3.501 0.414Chirurgia Generale ad Indirizzo Oncologico 3.436 0.298Neonatologia - Terapia Intensiva Neonat. 2.987 0.157Laboratorio Analisi 2.599 0.172Anestesia e Rianimazione Pediatrica 2.410 0.158Medicina e Chirurgia d’Accettazione 1.971 0.187Psicologia 1.787 0.111Fisica Sanitaria 1.618 0.148Neurologia 1.549 0.134Neurochirurgia 1.422 0.113Terapia del Dolore 1.329 0.097Medicina Fisica e Riabilitazione 3° liv. 1.123 0.062Radiodiagnostica 1.014 0.093Radiologia Interventistica 1.014 0.093Oculistica 0.980 0.093Anatomia Patologica 0.948 0.096Nefrologia e Dialisi 0.000 0.027Direzione Generale 0.000 0.024Sviluppo Strategico, Innovazione 0.000 0.024Riabilitazione Cardio-Respiratoria 0.000 0.000Infine, tabella 5 indica il ranking delle strutture in base al fattore d’impatto complessivo. Anche inquesto caso, l’ordinamento è in base al Journal Citation Reports (JCR), prendendo l’ISI Impact Factorquale indicatore bibliometrico principale e poi, a parità di valore, richiamando lo SCImago Journal6

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 1/2012Rank indicator (SJR). Tuttavia, in questa tabella sono considerati sia gli articoli originali sia gliabstract. Considerando le prime tre posizioni, si noti come la scelta dell’indicatore può influenzare ilranking delle strutture.Il totale complessivo coincide esattamente con la misura d’impatto dell’Azienda Ospedaliera “SS.Antonio e Biagio e Cesare Arrigo” di Alessandria, in base al Journal Citation Reports (JCR) ed alSCImago Journal Rank indicator (SJR), quantificabile rispettivamente in 341.564 (JCR) e 31.548(SJR).Tabella 5Ranking Struttura OperativaJournal Citation Reports (JCR) e SCImago Journal Rank indicator (SJR), 2010Struttura (JCR) (SJR)Anestesia e Rianimazione 65.950 4.424Ematologia 61.445 8.001Oncologia 55.421 8.200Neonatologia - Terapia Intensiva Neonat. 32.859 1.732Medicina Fisica e Riabilitazione 3° liv. 26.952 1.450Medicina Trasfusionale 24.636 1.515Riabilitazione Cardio-Respiratoria 11.230 0.625Neurologia 11.118 0.907Pediatria 7.971 0.910Medicina e Chirurgia d’Accettazione 7.886 0.748Anestesia e Rianimazione Pediatrica 4.820 0.316Chirurgia Generale ad Indirizzo Oncologico 4.450 0.391Neurochirurgia 4.265 0.339Laboratorio Analisi 3.819 0.285Psicologia 3.575 0.222Anatomia Patologica 2.910 0.286Medicina Fisica e Riabilitazione 2° liv. 2.246 0.125Radiodiagnostica 2.028 0.186Radioterapia 2.028 0.186Terapia del Dolore 1.329 0.097Fisica Sanitaria 1.618 0.148Endoscopia Digestiva 1.014 0.093Radiologia Interventistica 1.014 0.093Oculistica 0.980 0.093Ortopedia e Traumatologia Pediatrica 0.000 0.045Nefrologia e Dialisi 0.000 0.027Direzione Generale 0.000 0.024Sviluppo Strategico, Innovazione 0.000 0.024Totale 341.564 31.548Nella sezione successiva il ranking delle strutture sarà normalizzato per l’attività clinica prodotta dallestesse.3. Analisi di efficienza7

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 1/2012La metodologia applicata in questo paper è la Data Envelopment Analysis (DEA) poiché in grado didare uno score di efficienza ad ogni osservazione (i.e. struttura operativa aziendale), così comesuggerito da Charnes et al. (1978). Nello studio proposto, l’efficienza è stata pensata come l’abilità diogni struttura operativa di massimizzare l’indicatore bibliometrico data l’attività clinica prodotta, cosìcome classificata dalla Regione Piemonte (e.g. ricoveri ordinari, Day-Hospital, attività ambulatoriali,ecc.). 2La metodologia proposta consente di disegnare, risolvendo problemi di ottimizzazione, una frontieraefficiente, cioè una curva o una linea sulla quale vengono collocate le DMU (“Decision MakingUnits”) più efficienti (Charnes et al., 1978; Färe e S. Grosskopf, 1996; Coelli et al., 1998). Quanto piùci si allontana dalla frontiera, tanto più cresce l’inefficienza dell’elemento considerato. L’idea alla basedella costruzione di detta frontiera è di capire quale struttura operativa aziendale abbia unorganizzazione più efficiente rispetto alle altre in termini di produzione scientifica, osservando alcunevariabili (input) come date. L’approccio scelto è output-oriented (Daraio e Simar, 2007; Farrell, 1957):massimizzazione dell’output mantenendo costanti gli input. Le variabili-input considerate nell’analisisono le attività cliniche prodotte dalle strutture estratte dai flussi informativi regionali, mentre comeoutput gli indicatori bibliometrici di cui alla tabella 5 (due distinti indicatori di efficienza).Nel caso analizzato sono stati assunti rendimenti di scala variabili, VRS (Banker et al., 1984), inquanto le strutture operative aziendali studiate non appartengono a una realtà omogenea bensìdifferiscono in base a caratteristiche proprie di ogni specialità medica. È necessario ancorapuntualizzare che il modello qui preso in considerazione è quello proposto da Simar e Wilson (2007) iquali propongono di utilizzare la tecnica del bootstrap per calcolare i DEA-score. Gli score diefficienza calcolati così come è stato illustrato possono assumere valori che vanno da 1 a + infinito edevono essere interpretati nel seguente modo: le osservazioni, cioè le strutture sanitarie aziendali, cheottengono un valore pari all’unità sono efficienti e si situano sulla frontiera, maggiore è il punteggioottenuto (score > 1) e maggiore è l’inefficienza.In tabella 6 viene riportato il ranking delle strutture operative rispetto ai due indici di efficienzaottenuti nella sezione precedente.2 Dato estratto dal database aziendale.8

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 1/2012Tabella 6Ranking Struttura Operativa per efficiency scoreJournal Citation Reports (JCR) e SCImago Journal Rank indicator (SJR), 2010Struttura Score(JCR) Score(SJR)Laboratorio Analisi 1.297 1.293Ematologia 1.423 1.800Oncologia 1.493 1.616Anestesia e Rianimazione 1.549 1.626Anestesia e Rianimazione Pediatrica 1.579 1.619Psicologia 1.579 1.623Terapia del Dolore 1.579 1.624Neonatologia - Terapia Intensiva Neonat. 1.582 1.627Radiologia Interventistica 1.591 1.631Medicina Trasfusionale 1.597 1.610Medicina Fisica e Riabilitazione 3° liv. 1.666 2.107Anatomia Patologica 1.913 1.392Radiodiagnostica 2.698 1.334Radioterapia 2.873 1.474Riabilitazione Cardio-Respiratoria 4.321 4.442Pediatria 5.537 4.110Medicina e Chirurgia d’Accettazione 5.647 4.197Neurologia 7.256 2672.673Neurochirurgia 11.575 13.354Chirurgia Generale ad Indirizzo Oncologico 12.094 33.018Oculistica 15.892 550.045Medicina Fisica e Riabilitazione 2° liv. 23.832 8.917Nefrologia e Dialisi - 8.102Ortopedia e Traumatologia Pediatrica - 15.063Gli score di efficienza sono stati calcolati utilizzando come output i valori di tabella 7 (articolioriginali), considerando sia il Journal Citation Reports (JCR) sia lo SCImago Journal Rank indicator(SJR). Le strutture prive di produzione clinica non sono state considerate (i.e. Direzione Generale eSviluppo Strategico, Innovazione). Inoltre, nel caso dello SCImago index, una trasformazioneesponenziale è stata applicata al fine di rendere tutti i valori maggiori di 1. Le anomalie delle strutturedi Neurologia ed Oculistica sono da ricollegarsi all’indicatore bibliometrico (SJR).4. ConclusioneLa metodologia proposta è in grado di ordinare le strutture operative aziendali (ranking) non solo inbase alla produzione scientifica, sia qualitativa sia quantitativa, ma anche prendendo in considerazionealtri indicatori di performance (produzione clinica aziendale). Pertanto, l’approccio proposto non soloè in grado di normalizzare il dato e rendere comparabile le diverse strutture operative, ma di fornireuno strumento di valutazione su più obiettivi alla Direzione Generale dell’Azienda Ospedaliera.La disponibilità di dati su più anni, così come la qualità degli stessi (e.g. complessità dei caso clinico),darà la possibilità agli autori di perfezionare l’analisi proposta. Adottando l’approccio Two-stage di9

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 1/2012Simar e Wilson (2007), si potrà indagare sia le variabili che influenzano gli score di efficienza sial’impatto degli score sulla qualità percepita (analisi di customer satisfaction).BibliografiaBanker R.D., Charnes A., Cooper W.W. (1984), Some Models for Estimating Technical and ScaleInefficiencies in Data Envelopment Analysis. Management Science, 30(9): 1078-1092.Charnes A., Cooper W.W., Rhodes E. (1978), Measuring the Efficiency of Decision Making Units.European Journal of Operational Research, 2: 429-444.Coelli T., Rao Prasada D.S., Battese G.E. (1998), An Introduction to Efficiency and ProductivityAnalysis, Noerwell, Kluwer Academic Publishers.Daraio C., L. Simar (2007), Advanced Robust and Nonparametric Methods in Efficiency Analysis:Methodology and Application, Berlin, Springer.Falagas M.E., Kouranos V.D., Arencibia-Jorge R., Karageorgopoulos D.E. (2008), Comparison ofSCImago journal rank indicator with journal impact factor, «The FASEB Journal, 22(August): 2623-2628.Färe R. e S. Grosskopf (1996), Intertemporal Production Frontiers: With Dynamic DEA, BostonKluwer Academic Publishers.Farrell M. J. (1957), The Measurement of Productive Efficiency. Journal of the Royal StatisticalSociety, 120(3): 253-290.Piazzini T. (2010), Gli indicatori bibliometrici. JLIS.it, 1(1): 63–86; DOI: 10.4403/jlis.it-24.Simar L., Wilson P.W. (2007), Estimation and inference in two-stage, semi-parametric models ofproduction processes. Journal of Econometrics, 136: 31-64.10

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 2/2012Titolo: “SPDC a porte aperte”: elaborazione di un processo – utilizzando la metodologia FMEA –riguardante le uscite dal reparto da parte di pazienti affetti da malattia mentaleAutori: Barbera V., Catarisano M., Cavarra S., Crisci L., Podestà P., Pomillo G., Prelati M.,Piantato E.*; 1Tipo: Articolo originaleJEL code: I100 - Health: GeneralKeywords: Failure Mode Effects and Criticality Analysis (FMEA);AbstractObiettivi: il progetto si propone di elaborare un processo lavorativo critico “uscita del paziente” alfine di un miglioramento continuo della qualità delle prestazioni offerte dalla StrutturaComplessa uniformando, sotto quest’aspetto, il paziente con disturbi mentali a tutti gli altridegenti ospedalieri;Metodologia: gruppo di lavoro formato dall’equipe medica e infermieristica, avvalendosi dellametodologia FMEA;Risultati: l’elaborazione di una scheda FMEA con l’analisi del processo “uscita pazienti”;Conclusioni: Il documento prodotto ha suscitato nel gruppo di lavoro notevoli discussioni eriflessioni sull’operato di ciascuno; l’elaborato finale ha visto numerose revisioni ad1 S.O.C. PSICHIATRIAA.O. “SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo” di AlessandriaTel: 0131/206111* Autore per la corrispondenzaE-mail: epiantato@ospedale.al.it;1

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 2/2012ogni incontro di lavoro e particolarmente utile sarebbe stato includere nel gruppo unfacilitatore esterno con esperienza metodologica in merito.1. IntroduzioneNell’ambito di una Psichiatria più moderna si è sviluppato il concetto di reparto “a porte aperte”affinché venisse meno l’aspetto reclusivo connesso con i reparti per malati mentali, soprattuttoquando questi erano locati all’interno di ospedali generali.Alla luce di questa breve premessa le equipe medica e infermieristica hanno formato un gruppo dilavoro con lo scopo di elaborare – avvalendosi della metodologia FMEA – un processo lavorativocritico “uscita del paziente”: questo nell’ottica di un miglioramento continuo della qualità delleprestazioni offerte dalla SC uniformando sotto questo aspetto il paziente con disturbi mentali a tuttigli altri degenti ospedalieri.Considerando che “l’uscita del paziente dal reparto” non pianificata poteva potenzialmente averegravi ricadute sul paziente in tema di sicurezza e sugli operatori sanitari legati alla responsabilità, siè ritenuto opportuno fare un’analisi del processo e pianificarne gli interventi contenitivi rispetto airischio che tale procedura poteva comportare.Si è provveduto ad identificare un gruppo di lavoro così composto: il Direttore della S.O.C., Dr. E. Piantato il responsabile del Rischio Clinico di Struttura, Dr. M. Prelati la Coordinatrice Infermieristica, V. Barbera gli Infermieri Catarisano M., Cavarra S., Crisci L., Podestà P. e Pomillo G.2. Pianificazione del progettoNella riunione preliminare del gruppo di lavoro si è proceduto alla definizione del materiale e dellametodologia da utilizzare; definizione del crono programma e la calendarizzazione degli incontri.In merito alla ricerca bibliografica, il gruppo di lavoro si è orientato sulle principali Banche Datiinternazionali (Medline, Cochrane), ricerca libera su Google e fonti cartacee (testi di Psichiatria perla parte riguardante le Scale di Valutazione in ambito psichiatrico). Sostanzialmente la ricercabibliografica non ha sortito risultati in merito alla gestione del rischio clinico con la metodologia delFailure Mode Effects and Criticality Analysis (FMEA) in ambito psichiatrico e nello specificosull’applicazione della stessa sul processo “Uscite dei pazienti”.Le principali applicazioni di questa metodologia riguardavano l’ambito laboratoristico,cardiologico, rianimatorio, ortopedico e oncologico ed erano strettamente correlate a2

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 2/2012manovre/operazioni con un elevato livello di tecnicità sia preparatoria sia esecutiva. La raccolta edistribuzione della documentazione riguardante la Metodologia FMEA è stata eseguita da appositoincontro formativo del gruppo di lavoro in merito alla stessa (Barbera - Piantato).Il gruppo di lavoro ha iniziato a riunirsi nel settembre 2010 (superato il periodo di ferie deicomponenti) con cadenza settimanale/quindicinale in relazione agli impegni degli operatori.Nella tabella che segue, è definito il crono programma concordato dal gruppo di lavoro.Tabella 1Programma di lavoroAttività Giugno Settembre Ottobre Novembre DicembreIdentificazione del processo“Uscita paziente”xAnalisi del processo secondo lametodologia FMEAxxPianificazione del processo edefinizione dell’Indice di Prioritàdi RischioxxConclusione progettox3. Come veniva gestita “l’uscita pazienti”Nel corso degli ultimi due anni si ritenuto opportuno migliorare/umanizzare la degenza presso laS.O.C. Psichiatria-SPDC in particolar modo dando l’opportunità ai degenti ricoverati in regimevolontario di poter uscire dal reparto da soli o accompagnati da operatori e/o famigliari se lecondizioni psicopatologiche non ostavano.L’uscita era programmata al mattino durante il “briefing” quotidiano nel quale medici e infermieridiscutevano delle condizioni dell’utente, era redatta una scheda con indicati gli orari di uscita e lemodalità (accompagnato o meno). La scheda concordata era appesa fuori dalla porta dellamedicazione, ai degenti era illustrato l’iter procedurale.Si era concordato tra medici e infermieri che il primo giorno di ricovero al pazientecautelativamente non era permesso di uscire per valutarne, durante la giornata, le condizionicliniche e il grado di aderenza alle regole definite.Nel corso di questi due anni si sono verificati diversi eventi avversi, tra i quali: allontanamento delpaziente, crisi di ansia, ipotensione e discomportamentismi. Alla luce di questi eventi avversi che si3

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 2/2012sono verificati, si è ritenuto opportuno migliorare e perfezionare il processo per cercare di conteneregli stessi applicando al processo una tecnica di gestione proattiva del rischio clinico: la metodologiaFMEA.4. Il rischio clinicoIl rischio clinico è la probabilità che un paziente sia vittima di un evento avverso, cioè subisca “unqualsiasi danno o disagio imputabile, anche se in modo involontario, alle cure mediche prestatedurante il periodo di degenza, che causa un prolungamento del periodo di degenza, unpeggioramento delle condizioni di salute o la morte (Kohn, IOM 1999)Il rischio clinico può essere arginato con iniziative di Risk Management messe in atto a livello disingola struttura sanitaria, a livello aziendale, regionale, nazionale. Queste iniziative devonoprevedere strategie di lavoro che includano la partecipazione di numerose figure che operano inambito sanitario.La sicurezza del paziente pertanto, deriva, quindi dalla capacità di progettare e gestireorganizzazioni in grado sia di ridurre la probabilità che occorrano gli errori (prevenzione) sia direcuperare e contenere gli effetti degli errori che comunque avvengono (protezione).La metodologia di cui è possibile disporre si avvale di due tipologie d’analisi: un’analisi di tiporeattivo e una di tipo proattivo. L’analisi reattiva prevede uno studio a posteriori degli incidenti ed èmirata a individuare le cause che hanno permesso il loro verificarsi. L’analisi proattiva, invece,mira all’individuazione ed eliminazione delle criticità del sistema prima che l’incidente occorra ed èbasata sull’analisi dei processi che costituiscono l’attività, ne individua i punti critici con l’obiettivodi progettare sistemi sicuri (Reason et al., 2001; Reason, 2002).Tabella 2Strumenti di gestione del rischio clinico reattivi e proattiviReattiviIncident ReportingRoot Cause AnalysisUtilizzo dei dati amministrativi e informativiRewiewIndiziProattiviFMEA/FMECANel caso specifico agli operatori della SOC Psichiatria è stato dato mandato di utilizzare lametodologia FMEA al processo clinico/assistenziale prescelto per cercare di contenere/ridurre ilrischio clinico ad esso correlato pertanto, nella prossima sezione verranno brevemente illustrate lecaratteristiche di tale tecnica.4

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 2/20125. L’analisi proattiva del rischio clinicoAlla base delle metodologie d’analisi proattive risiede l’idea che sia possibile prevenire gli errori.Infatti, tutte le metodologie d’analisi di tipo proattivo, che si possono condurre sia con indagini ditipo qualitativo che quantitativo, vanno ad analizzare il processo nelle sue fasi, al fine di individuarele criticità di sistema e i possibili ambiti di errore umano, per porvi un tempestivo rimedio.Il processo è scomposto in macroattività a loro volta analizzate secondo tutti i singoli compiti chedevono essere portati a termine affinché l’attività sia conclusa con successo. Per ogni singolocompito si cercano di individuare gli errori che si possono verificare durante l’esecuzione e lecosiddette modalità di errore che vengono valutate quantitativamente al fine di identificare il rischioassociato ad ognuna.5.1 Valutazione del rischioIl rischio esprime non solo la probabilità di occorrenza di un errore, ma anche il possibile danno peril paziente.Il rischio (R) rappresenta la misura della potenzialità di danno di un generico evento pericoloso eviene prodotto come espresso della probabilità di accadimento dell’evento (P) per la gravità deldanno associato (D):R = P x DLa stima del livello di rischio può essere realizzata in termini quantitativi attraverso datiprobabilistici sia di occorrenza dell’errore sia del danno conseguente, e qualitativi, sfruttandol’esperienza e il giudizio del personale ospedaliero.La valutazione del rischio può essere condotta a diversi gradi di complessità (Trucco et al., 2003).Al crescere del livello di dettaglio con cui sono analizzati i processi organizzativi e passando dametodi di valutazione qualitativi a metodi quantitativi, s’incrementa la rilevanza dei risultati ottenutied anche il loro valore informativo. Ciò comporta, però, anche una crescita della complessità diapplicazione dei metodi e le risorse di tempo e personale richiesto.5.2 Analisi proattiva del rischio clinico con metodologia FMEA/FMECAL’acronimo FMEA/FMECA tradotto come analisi critica dei modi di guasto/errore e dei loro effetti,si tratta di una metodologia di analisi degli errori qualitativa e quantitativa. Si tratta di una tecnicaprevisionale utilizzata da oltre 40 anni negli USA in campo missilistico e dell’elettronica, e dadiversi anni ha trovato applicazione anche in ambito sanitario per la gestione del rischio clinico.5

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 2/2012Prevede considerazioni preventive dei possibili guasti/errori che portano alla valutazione obiettivadel progetto e delle alternative, alla previsione di prove e controlli e infine alla esplicitazione di unriferimento con cui confrontare il “vero” prodotto della nostra realtà.Le fasi della metodologia FMEA:1. Analisi delle fasi del processo2. Identificazione delle funzioni/attività3. Identificazione delle modalità di errore4. Determinazione dell’indice di Priorità di Rischio (IPR)5. Identificazione delle possibili cause6. Individuazione delle azioni correttive7. Applicazione delle azioni correttive8. Valutazione dell’IPR dopo revisione delle criticità5.3 L’analisi dei rischiLa definizione dell’Indice di Rischio Clinico (IRC) è considerata valutando le diverse variabili:IRC = Gravità x Probabilità x Rilevabilitàdove Gravità è la valutazione quantitativa del danno che potrebbe derivare al paziente nel caso diaccadimento dell’evento avverso; Probabilità è la misura della probabilità di accadimentodell’evento avverso; Rilevabilità è la valutazione delle possibilità dell’organizzazione per rilevarel’evento ed evitarne le conseguenze.Per quanto riguarda la FMEA, l’analisi dei rischi è legata all’errata valutazione del paziente (i.e.valutazione della gravità), così come mostrato nelle tabelle successive. In tabella 3 è proposta lavalutazione della gravità legata all’errata valutazione del paziente mentre in tabella 4 la rilevabilitàdell’evento.Tabella 3Analisi dei rischi: valutazione della gravità legata all’errata valutazione del pazienteGRAVITA’Punteggio Descrizione Note di valutazione1 Nessun dannoL’evento non ha comportato alcun danno oppure ha comportatosoltanto un maggior monitoraggio del paziente;6

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 2/20122 Danno lieve3 Danno medio4 Danno graveDiscomportamentismi (Causa debiti al bar, chiede soldi, sigarette);Irritazione del paziente con intemperanze verbali;Richiesta di dimissione del paz. In caso di diniego permesso uscita;episodi ipotensivi;Crisi di ansia;L’evento ha causato un prolungamento della degenza in seguito ad unpeggioramento delle condizioni cliniche;Passaggio a ricovero in regime di TSO;Si procura lesioni temporanee;Importuna persone all’esterno;Si procura oggetti per l’autolesionismo o accendini vietati in reparto;Fuga del paziente;Trauma accidentale in seguito a tentativo di fuga;Aggredisce persone;Si procura sostanze d’abuso; alcolici e/o droghe;5 Morte Suicidio del paziente;Tabella 4Analisi dei rischi: rilevabilità dell’eventoRILEVABILITA’Punteggio Descrizione Note di valutazione12Altissima(errore sempre rilevato)Alta(errore probabilmente rilevato)Si rileva 9 volte su 10 che l’evento accadaSi rileva 7 volte su 10 che l’evento accada3Media(probabilità moderata di rilevazionedell’errore)Si rileva 5 volte su 10 che l’evento accada4Bassa(probabilità bassa di rilevazione dell’errore)Si rileva 2 volte su 10 che l’evento accada5Remota(rilevazione praticamente impossibile)Si rileva 0 volte su 10 che l’evento accadaIn tabella 5 si propone la valutazione della probabilità di accadimento dell’evento avverso.7

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 2/2012Tabella 5Analisi dei rischi: valutazione della probabilità di accadimento dell’evento avversoPROBABILITA’Punteggio Descrizione Note di valutazione1REMOTA(non esistono eventi noti)Si può verificare 1 caso su 5002345BASSA(possibile ma non esistono dati noti)MODERATA(documentata ma infrequente)ALTA(documentata e frequente)MOLTO ALTA(documentata quasi certa)Si può verificare 1 caso su 250Si può verificare 1 caso su 50Si può verificare 1 caso su 25Si può verificare 1 caso su 5Quanto proposto nella tabella successiva è la scheda FMEA con l’analisi del processo “uscitapazienti” elaborata dal gruppo di lavoro. Nella tabella 6 è invece proposto l’indice di priorità dirischio.8

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 2/2012Descrizione del processo Descrizione dell’errore Effetti dell’erroreN. rif Processo Attività Modalità CauseProbabilitàRilevabilitàGravitàIPR Misure per la riduzione del rischio NoteA1Programmazioneuscita pazienti1) Errore di valutazione;2) Errore di trascrizione;3) Non compilazione dellascheda;1) Numerosità dei paz2) Non presa visione dellescale di Valutazione3) urgenze di reparto1)Discomportamentismi;sentimenti di rabbia delpaziente;2)richiesta di dimissione delpaz.in caso di negatopermesso3)Fuga paz.2__2__1__1__1__1__3__2__1__1__4__5__3__2__2__1__1__1__18_8__2__1__4__5__1) Definizione di una Procedura “uscita paz.Dal reparto”;2)Adozione di scale di valutazione;3) Discussione casi durante briefingmattutino;4) Visione rapporto gg prec.;5) Valutazione al letto del pz.Uscitapazienti4) Omissione paziente nellascheda uscita pazienti;5) Omonimia di pz;6) Paz. In TSO.4) Assenza di una“procedura” chestandardizzi le modalità diprogrammazione;4) Fuga di paz. In TSO;6)istruire i pazienti sulle modalità di uscitadal reparto.7) Stilare una ProceduraUscita paz. dal reparto;8) Aggiungere nel “Foglio Notizie reparto”le modalità di uscita dal reparto.A2Uscita dei pazientiAccompagnati dagliInfermieri1) Distrazione degli Infermieri;2) Non attinenza agli orari diuscita;1)Insuff. Numero dioperatori;2)Difficoltà programmarepiù turni di uscita;3)incompatibilità trapazienti;1) Fuga del paziente;2) Fuga di pazienti in TSO;3) Procurarsi accendinivietati in reparto;2___14___13___124___11) Definizione del rapportopazienti/operatori;Istituzione delregistroUscitePazienti;4)Non osservanza dellascheda Uscite Pazienti daparte dell’operatore;5) Uscita di paz. Nonautorizzati4) Aggressione a persone;5) Procurarsi oggetti perautolesionismi;2) Definizione di criteri di sorveglianza peroperatori;10

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 2/2012Tabella 6Indice di Priorità di RischioA 1 ; 1 = IPR 18Errore di valutazioneA 1 ; 2 = IPR 8Errore di trascrizioneA 1 ; 3 = IPR 2Non compilazione scheda uscita pazientiA 1 ;4 = IPR 1Omissione di paziente nella scheda “Uscite pazienti”A 1 ;5 = IPR 5Omonimia di pazienteA 1 ; 6 = IPR 5Paziente in trattamento sanitario obbligatorioA 2 ; 1 = IPR 24Distrazione degli infermieriA 2 ; 2 = IPR 1Non attinenza agli orari di uscita predefinitiL’analisi del processo con la scheda FMEA ha evidenziato la necessità di creare alcuni strumenti di“controllo” sulla gestione del processo “Uscite pazienti” aventi la funzione di uniformare ilcomportamento degli operatori sanitari e di monitoraggio del sistema.Allo stato attuale non esistevano dati storici cui far riferimento per cui il calcolo degli indici di priorità edil rischio è unicamente basato sulla percezione collettiva del gruppo di lavoro in base alla propriaesperienza lavorativa.6. ConclusioniIl documento prodotto ha suscitato nel gruppo di lavoro notevoli discussioni e riflessioni sull’operato diciascuno; l’elaborato finale ha visto numerose revisioni ad ogni incontro di lavoro e particolarmente utilesarebbe stato includere nel gruppo un facilitatore esterno con esperienza metodologica in merito.La difficoltà maggiore è derivata dal fatto che il processo preso in analisi è particolarmente ricco divariabili umane comportamentali legate sia al paziente sia all’operatore ed essendo un processo pocotecnici stico, non a caso, tale metodologi vede la sua frequente applicazione laddove i processi lavorativisono molto tecnicizzati (es. laboratorio analisi, procedure chirurgiche, somministrazioni di terapie, ecc).Sono stati allegati al presente lavoro i documenti ex-novo elaborati derivanti dall’analisi del processo acompletamento del lavoro.11

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 2/2012BibliografiaInstitute of Medicine (IOM). To Err is Human: Building a Safer Health System. LT Kohn, JM Corrigan,MS Donaldson, eds. Washington, DC: National Academy Press, (1999).Reason J. (2002). Combating omission errors through task analisys and good reminders. Qual Saf HealthCare, 11:40–44.Reason JT, Carthey J, de Leval MR. (2001). Diagnosis of “vulnerable system syndrome”: an essentialprerequisite to effective Risk management. Qual Health Care,10(suppl II): 21–5.Trucco P., Cavallin M., Bonini P.A., Bubboli F. (2003), “Valutazione del rischio organizzativo neiprocessi di cura”, RischioSanità, ASSINews, Vol.11, pp. 26-32, Dicembre.Ministero della Salute – Dipartimento della Qualità Risk management in sanità – Il problema degli errori,Commissione Tecnica sul Rischio Clinico (D.M. 5 marzo 2003), Roma, marzo 2004.Regione Emilia Romagna: FMEA-FMECA Analisi dei modi di errore/guasto e dei loro effetti nelleorganizzazioni sanitarie, Dossier n. 75, Agenzia Sanitaria Regionale dell’Emilia Romagna, Bologna,novembre 2002.Elenco documenti allegati:- Nota informativa per i pazienti- Registro “uscita pazienti”- Rapporto Uscite pazienti- Registro degli eventi avversi- Overt Aggression Scale12

Azienda Ospedaliera NazionaleSS. Antonio e Biagio e Cesare ArrigoAlessandriaVia Venezia, 16 – 15100 ALESSANDRIATel . 0131 206111 – www.ospedale.al.itinfo@ospedale.al.itC.F. – P.I. 01640560064SOC PSICHIATRIADirettore Dr. E. PiantatoMODALITA' USCITA DEI PAZIENTI FUORI DAL REPARTOI pazienti, durante il periodo di degenza presso il nostro reparto, potranno usufruire dipermessi di uscita dal reparto (di breve durata) previa autorizzazione da parte del medico.Quotidianamente verrà compilata una scheda posta fuori dalla sala di medicazione, doveverranno elencati i pazienti che autorizzati ad uscire dal reparto, indicando la modalità diuscita, ovvero, definendo se un paziente potrà uscire dal reparto da solo, o accompagnato(da un infermiere o un familiare), rispettando gli orari di uscita definiti dal reparto.La scheda verrà quotidianamente aggiornata e affissa sulla porta dello studio"INFERMIERI".I pazienti ricoverati in regime T.S.O.(trattamento sanitario obbligatorio), nonpossono uscire dal reparto.Orari uscita dei pazienti:Dalle ore …. alle ore ….Dalle ore …. Alle ore ….Dalle ore …. Alle ore ….Il primo giorno di ricovero non è permesso uscire.Non è permesso durante tali uscite dal reparto recarsi fuori dall’ospedale.

Azienda Ospedaliera NazionaleSS. Antonio e Biagio e Cesare ArrigoAlessandriaVia Venezia, 16 – 15100 ALESSANDRIATel . 0131 206111 – www.ospedale.al.itinfo@ospedale.al.itC.F. – P.I. 01640560064SOC PSICHIATRIADirettore Dr. Ennio PiantatoData _________________Cognome e Nomedel pazienteEsceoreRientraoreSoloAccompagnatodafamiliariAccompagnatodaInfermierifirmaInf.Eventi avversi dasegnalare

Azienda Ospedaliera NazionaleSS. Antonio e Biagio e Cesare ArrigoAlessandriaVia Venezia, 16 – 15100 ALESSANDRIATel . 0131 206111 – www.ospedale.al.itinfo@ospedale.al.itC.F. – P.I. 01640560064I PAZIENTI IN TRATTAMENTO SANITARIO OBBLIGATORIO NON POSSONOUSCIRE DAL REPARTOSOC PSICHIATRIADirettore Dr. E. PiantatoRapporto uscita pazientiCognome:Nome:Tiene un comportamento adeguato si noChiede soldi o sigarette si noSi procura debiti al bar si noImportuna persone all’esterno si noCerca di allontanarsi dal gruppo si noLamenta crisi d’ansia si noPresenta episodi ipotensivi si noManifesta intemperanze verbali si noSi procura lesioni accidentalmente si noSi procura lesioni volontariamente si noAggredisce persone si noElude la sorveglianza e fugge si noDecesso si no

Azienda Ospedaliera NazionaleSS. Antonio e Biagio e Cesare ArrigoAlessandriaVia Venezia, 16 – 15100 ALESSANDRIATel . 0131 206111 – www.ospedale.al.itinfo@ospedale.al.itC.F. – P.I. 01640560064SOC PSICHIATRIADirettore Dr. E. PiantatoCognome Nome Data ora Numero progressivoEntità danno: Lieve medio graveDescrizione dell’evento avversoFirma infermiere:

Azienda Ospedaliera NazionaleSS. Antonio e Biagio e Cesare ArrigoAlessandriaVia Venezia, 16 – 15100 ALESSANDRIATel . 0131 206111 – www.ospedale.al.itinfo@ospedale.al.itC.F. – P.I. 01640560064OVERT AGGRESSION SCALEOAS - #755Cognome e Nome………………………………………………Data dinascita……….….………….Codice Paziente…………….…….Valutazione………………..Datavalutazione…………..……….TURNO: 0) NOTTE 0) GIORNO 0)SERA0) Segnare qui se durante il turno non si sono verificati comportamenti aggressivi(verbali o fisici) contro se stesso, gli altri o gli oggetti.Comportamento aggressivo (segnare tutto ciò che è pertinente)Aggressività verbaleAggressività fisica autodiretta0) Fa grandi schiamazzi, grida inmodo irato0) Grida insulti personali lievi (peres., “Sei stupido!”)0) Impreca in maniera rabbiosa,nella rabbia usa un linguaggioosceno, fa minacce nonparticolarmente serie verso glialtri o se stesso0) Fa serie minacce di violenzaverso glialtri (“Ti uccido!”), o chiede diessere aiutato a controllarsiAggressività fisica contro gli oggetti0) Sbatte la porta, butta all’aria ivestiti, crea disordine0) Getta a terra gli oggetti, prende acalci i mobili senza romperli,0) Si gratta o si graffia, si picchia, sistrappa i capelli (senza o solo conminime lesioni)0) Sbatte la testa, colpisce gli oggetticon i pugni, si butta per terra ocontro gli oggetti (si ferisce senzagravi danni)0) Piccoli tagli o ammaccature, lievibruciature0) Si provoca mutilazioni, si fa tagliprofondi, si morde a sangue, siprovoca danni interni, fratture,perdita di coscienza, perdita didentiAggressività fisica contro le altrepersone0) Fa gesti minacciosi, agita i pugniverso gli altri, agguanta gli alti peri vestiti0) Percuote, tira calci, spintona, tira i

Azienda Ospedaliera NazionaleSS. Antonio e Biagio e Cesare ArrigoAlessandriaVia Venezia, 16 – 15100 ALESSANDRIATel . 0131 206111 – www.ospedale.al.itinfo@ospedale.al.itC.F. – P.I. 01640560064sporca il muroRompe gli oggetti, manda infrantumi le finestrecapelli (senza fare danni)0) Aggredisce gli altri provocandoloro danni fisici moderato/lievi(ammaccature, distorsioni, lividi)0) Aggredisce gli altri causando lorogravi danni fisici (fratture, feriteprofonde, lesioni interne)L’episodio è iniziato alle ore(h/min)ed è duratoINTERVENTI (segnare tutto ciò che è pertinente)0) Nessuno0) Parlato con ifamiliari0) Stretta sorveglianza0) Tenere fermo ilpaziente0) Terapia mmediataper os0) Terapia immediataim/iv0) Separazione senzaRinchiudere il p.(durata)0) Uso di contenzione0) Le lesioni richiedonouna terapiaimmediata per il p.Le lesioni richiedonouna terapiaimmediata per altrepersone

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 3/2012Title: The Impact of Presumed Consent Law on Organ Donation: An Empirical Analysisfrom Quantile Regression for Longitudinal DataAuthors: Giácomo Balbinotto Neto 1* ; Everton Nunes da Silva 2 ; Ana Katarina Campelo 3 ;Type: Original Article;Keywords: presumed consent; organ donation; quantile regression for panel data;AbstractHuman organs for transplantation are extremely valuable goods and their shortage is aproblem that has been verified in most countries around the world, generating a longwaiting list for organ transplants. This is one of the most pressing health policy issues forgovernments. To deal with this problem, some researchers have suggested a change inorgan donation law, from informed consent to presumed consent. However, fewempirical works have been done to measure the relationship between presumed consentand the number of organ donations. The aim of this paper is to estimate that impact, usinga new method proposed by Koenker (2004): quantile regression for longitudinal data, fora panel of 34 countries in the period 1998-2002. The results suggest that presumedconsent has a positive effect on organ donation, which varies in the interval 21-26% forthe quartiles {0.25; 0.5; 0.75}, the impact being stronger in the left tail of the distribution.1 Professor of Law and Economics UFRGS/PPGE and PPGDir/UFRGS – Brazil;* Corresponding author, E-mail: giacomo.balbinotto@ufrgs.br;2 PhD Economics – UFRGS/PPGE, Ministério da Saúde, Brazil;3 Professor of Economics – UFPE/PIMES – Brazil;1

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 3/2012Health expenditure has an important role on the response variable as well, the coefficientestimate varying between 42-52%.1. IntroductionThe demand for organ transplants is large and has been increasing over time, and theshortage of human organs is a pressing issue to policy makers and governments. Thisissue has motivated researchers to study the determinants of organ donation rates and themagnitude of their impact on the supply of organs.A particular debate has arisen in this context: the matter of legislative default oncadaveric organ donation. Following this debate, some researchers have investigated therelationship between the type of legislation on organ donation and the number ofavailable cadaveric organs for transplantation, mainly after the successful experiences ofSpain, Austria, Italy and Belgium, which have adopted presumed consent law for organdonation 4 . Under presumed consent law, all deceased people are considered potentialdonors in the absence of explicit opposition when alive to donation. However, underinformed consent law, the donors must give formal agreement to potentially becomingdonors before they die.As it has been stressed by some authors (Fevrier and Gay (2004) and Gill (2004), forexample), neither presumed consent nor informed consent respects the will of populationas a whole, particularly for people that do not register their will 5 . On the one hand,defenders of presumed consent have argued that there are more donations when presumedconsent takes place. On the other hand, opponents of presumed consent have pointed outthat this system is neither morally nor ethically acceptable. In fact, the huge majority of4 Gundle (2004), Gnant et al. (1991), Michielsen et al. (1996), Matesanz and Miranda (2001), Kaur (1998)and Kennedy et al. (1998).5 Following Gill (2004): “no matter how well the current system (informed consent) is instituted, there willstill be cases in which people who would have preferred to donate their organs will be buried with all theirorgans intact; call these mistaken non-removals. And no matter how well presumed consent is instituted,there will still be some cases in which people who would have preferred to be buried with all their organsintact will have some of organs removed, call these mistaken removals.”2

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 3/2012countries that have presumed consent in practice allow the family to make the finaldecision about donation, which weakens the argument of the informed consent defenders.Healy (2005) argued that the advantage in “having a presumed consent law might mean,in effect, that the question put to donor families is assumed to be something like ‘do youhave any reason to think the donor would have objected?’ rather than something like ‘canwe have your permission to go ahead?’” It is easier to get the family’s agreement todonate the organs of a loved one, since the collective expectation is to become a donorunder presumed consent law. However, under an informed consent law, the family musttake a special decision, since the default is not to donate the organs of a loved one. Thereis ample discussion about this topic, both in medical and political communities and ininternational health organizations. Recently the UK parliament held a debate about thepossibility of implementing presumed consent in Britain. Argentina, in 2005 changed itslaw on organ donation to presumed consent. After three years of presumed consent lawexperience, Brazil 6 returned to informed consent in 2001.Despite the importance of this matter, few studies focus on measuring the relationshipbetween presumed consent and cadaveric organ donation. A multivariate model isrequired to analyze this relationship in order to control some observed heterogeneity,such as income, religious belief, type of legal system, besides others specifically relatedto organ donation, such as potential donors (from traffic accidents and celebro-vasculardisease). Abadie and Gay (2004) and Healy (2005) found a positive relationship betweenpresumed consent and cadaveric organ donation. However, they had just used OECDcountries 7 . Our paper has the advantage of analyzing a large sample, which also includesLatin countries and other countries with low cadaveric organ donation. Furthermore, wecan verify whether the positive relationship between presumed consent and organdonation holds good when we analyze a more heterogeneous sample of countries.In order to proceed with the analysis, we have applied a new method developed byKoenker (2004): quantile regression for panel data. This method combines the panel dataapproach with a focus upon estimation of effects on the quantiles of the response variable6 The Brazilian case will be discussed in more detail in section 3.1.7 Their sample sizes were 22 and 17 countries, respectively.3

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 3/2012distribution. This technique works better with outliers present. Notably, our sample hassome outliers, such as Spain 8 , well known in the literature as the most efficient model oforgan procurement.The main goal of this article is to analyze the impact of presumed consent on organdonation rates, using a quantile regression for panel data approach with a sample of 34national states over 5 years (1998-2002). This paper follows the model proposed byAbadie and Gay (2004). Following this introduction, section II discusses the organshortage problem; section III describes the data and method applied; the main empiricalresults are given in section IV and the conclusions in Section V.2. The Organ Shortage ProblemThe first successful kidney transplant took place in 1954 (Boston - USA), and manyimprovements have been made since that event. Nowadays, kidney transplants havebecome the most cost-effective treatment for people suffering end-stage renal disease(ESRD) 9 . That means a longer life and better quality of life for patients, and an efficientway to spend health resources. However, for some terminal diseases (heart, lung, liverand pancreas) transplant is the only way to keep a patient alive, once there is no substitutetreatment 10 .In 2005, more than 28,000 transplants had been carried out in the USA, an increase ofaround 20% relative to 2000 (UNOS, 2006). Brazil had undertaken 14,740 transplants in2004, an increase of 30% relative to 2002 (MS, 2006). In Australia, 649 transplants wereperformed in 2004, an increase of 20% compared to 2003 (ANZOD, 2006). These8 Abadie and Gay (2004) and Healy (2005) have run their models including and excluding Spain. Themodel without Spain fitted better than otherwise. Methods based on conditional mean, as the case of theseauthors (panel data), are especially affected by outliers. Quantile regression is robust to outliers (Koenkerand Basset, 1978).9 Garner and Dardis (1987), Karlberg (1992), Karlberg and Nyberg (1995), Evans (1986), Roberts et al.(1980), Schersten et al. (1986), Kasiske (1998), Campbell and Campbell (1978) and Evans and Kitzmann(1998).10 This explains the reason why waiting lists are shorter for heart, lung, liver and pancreas transplantation;because many people die before getting a transplant. This is not the case with ESRD patients, since dialysiscan replace the kidney functions.4

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 3/2012transplantation rates could be higher still except that there is a serious constraint: theorgan donation shortage. The supply of organs is smaller than required to keep up withthe demand. Due to this gap, the waiting list for a transplant has increased in mostcountries around the world. Several factors may have caused increase in the demand fororgan transplantation. First, many improvements have been made on immunosuppressivedrugs, especially after the use of cyclosporine in the 1980’s, which have tremendouslyimproved graft survival in all types of transplantation. Second, there has been an increasein the number of surgeons and physicians with specialized knowledge, improvingmedical awareness of techniques about transplantation. Third, incidence and prevalenceof diseases have increased around the world, particularly ESRD 11 . Finally, the graft is setat zero price, as the law in most countries does not permit paying for organs 12 , whichmeans an infinite demand from an economic point of view.Another point to highlight is the nature of the supply side of organ transplantation. For anorgan to be removed, several requirements need to be met. First, the potential donor musthave healthy and well-functioning organs and be free of infection and cancer. Second, inmost of the cases the cadaveric donation comes from a donor that is declared brain dead,i.e. the donor had suffered complete and irreversible loss of all brain functions. To bedeclared brain dead, more than one physician carries out a full range of tests, and at leastone of them must be not related to the transplantation proceedings. After that, the hospitalmust then communicate the organ procurement to find the recipient that best matcheswith the available organ. Third, the consent for donation needs to be obtained, whichoften comes from the donor’s family. Finally, if consent is given, the organ from thedonor must be removed and allocated to the recipient.The above process typically breaks down at one or more stages, resulting in a failure tocollect the organs. Brain death may not be confirmed given the absence of staff or11 The ESRD prevalence rate has increased drastically, particularly in North America. In the USA, it wasreported an increasing of 70% in the number of people on chronic maintenance dialyse from 1991 (573 permillion population -pmp) to 2000 (977 pmp) (Renal Network, 2006). In Europe, this rate was 1360 pmp in1991 and 1393 in 2001 (USRDS, 2006). The lowest prevalence rate of replacement therapy was reportedin Latin America, which increased from 119 pmp in 1991 to 352 pmp, a huge increase of 295% over tenyears. It is not just the prevalence rate of ESRD patients that is increasing, but also the incidence rate. Itmeans that more people are diagnosed as having ESRD, aggravating even more the problem.12 Just in Iran and the Philippines organ sales are legal.5

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 3/2012hospital’s infrastructure 13 , the hospital may not communicate fast enough that there is anorgan available, the request for consent may not be made in a competent way, and theorgan procurement may not be efficient in the logistics of matching the donor to therecipient. Because of these problems, it has been estimated that only about 1% of alldeaths in the USA occur under circumstances that would allow the organs of the deceasedto be used in transplantation (Kaserman and Barnett, 2002).Because of the inadequate organ supply, the organ shortage is increasing worldwide, witha few exceptions such as Spain. In Brazil, the organ shortage rose 54% from 2001 to2005. In the UK, it increased 43% in 8 years (1998-2005). In the same period, the USAreported an increase of 56% in organ shortage. Consequently, the length of waiting timesis increasing, causing further suffering to patients and considerable expense to keep themalive, as well as deterioration of the patients’ health throughout the time, which can causethem to be too debilitated to undergo the transplant operation.Living donors are another option for reducing the gap between demand and supply oforgans. However, it is still seen as a controversial issue in the medical community. Eitherrelated donors (parental) or unrelated donors (altruist) are considered with suspicion by arepresentative number of transplant centres, since the donation could be influenced byfamily pressure and psychiatric disorder, respectively (Hou, 2000). Another concernabout using a living donor is that someone can offer some kind of monetary benefit for apotential donor, especially for poor and less educated people who have a weak bargainingpower, to donate a kidney (Anbarci and Caglayan, 2005). Based on this, some specialistsbelieve that the priority should be placed on cadaveric donor.3. Data and Methods3.1 Data: Source and Description13 Faults in the detection process of brain death are the main reason for losing potential donors (Matesanz,2001). The main recommendations to improve that problem are: i) increase the number of intensive carebeds, especially in neurosurgical units; and ii) increase the number of nurses and physicians available(Cameron and Forsythe, 2001).6

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 3/2012The data come from the Transplant Procurement Management Organization (TPM), theWorld Health Organization (WHO), World Bank (WB) and the SociedadLatinoamericana de Nefrología e Hipertensión (SLANH). The sample contains 34countries 14 over 5-year period (1998-2002). The choice of the countries is related toavailability of data 15 .The variables used in this paper follow Abadie and Gay (2004), Healy (2005) andAnbarci and Caglayan (2005). They are: number of deaths by traffic accident per 100,000population; number of deaths by brain vascular disease per 100,000 population, GDP percapita; total health expenditure per capita; percentage of population that has access to theInternet; dummy for catholic country (=1 if 50% or more of population are catholic); anddummy for legal system (=1 if the country has common law). The dependent variable isthe rate of cadaveric organ donation per million population (pmp) and the variable ofinterest is a dummy for countries that have presumed consent as law on organ donation.Figure 1 shows a panoramic view of cadaveric organ donation in the sample. In the upperhalf of the Figure are countries with presumed consent law on cadaveric organ donationand the other half in blue are countries with informed consent. Spain has the highestdonation rates, followed by Austria and Portugal, these three countries having presumedconsent law. In 2002, the USA had the highest donation rate of the countries withinformed consent law, and which was close to the rates achieved by Austria and Portugalthat year. In 2002, on average, cadaveric organ donation rate by countries that havepresumed consent was 14.91 pmp, and 10.51 for countries with informed consent.Countries with presumed consent had an increase of 12% in their rates from 1998 to 2002,while the others a decrease of 12%. In absolute value, Italy was the country that14 The 34 countries we have analyzed in this paper are reported in Table 1.15 A well-known problem in health empirical works is the presence of some missing values, particularlywhen the analysis uses countries over time. Our sample has 4% missing values, related to two variables:number of deaths from celebro-vascular diseases and number of deaths from traffic accidents. If we dropthese missing values, 20% of the sample information would be missed. To avoid this loss, we imputedvalues from an OLS trend, using the previous four years. We believe that this method is a good way to treatthe problem, since there are very small variations over years for brain diseases and traffic accident.7

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 3/2012improved its cadaveric donation most, with an increase of 5.8 (12.3 in 1998 to 18.1 in2002). Brazil is one of the countries that do most transplants in the world, but itscadaveric organ donation pmp is one of the lowest (4.16 on average among 1998-2002).Figure 1: Cadaveric organ donation per million population (pmp) by country (1998-2002)Cadaveric Organ Donation rate pmpCountriesPanamaGreeceSlovakCroatiaIsraelCosta RicaSwedenPolandNorwayCzech RepublicHungaryLatviaFinlandItalySloveniaFrancePortugalAustriaSpainRomaniaVenezuelaBrazilArgentinaChileNew ZealandSwitzerlandAustraliaGermanyNetherlandsDenmarkCanadaUKIrelandUSA0 5 10 15 20 25 30 35 4020021998Brazil was the only country that changed the law on organ donation during the yearsanalyzed in this paper, as presumed consent commenced in 1998. At this time, everyBrazilian citizen became a potential donor after death, unless he/she had registered anobjection against donation in personal documents. However, this law was highlycriticized by different institutions. Due to this pressure, the Brazilian governmentabolished presumed consent in 2000. The main problems related to the Brazilianexperience with presumed consent were: i) lack of ample discussion about organ8

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 3/2012donation, especially about the concept of brain death, which had caused fear in some ofthe population that organs would be removed before they were clinically dead; ii)hesitation of surgeons to remove organs without family authorization; iii) as most poorBrazilians do not have personal identification (ID or driver license), it meant they had noway of objecting to donation while alive.Table 1: Descriptive statistics - average values (1998-2002).Country [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9]Argentina 6.94 1 62.43 9.80 12163.80 1080.80 6.55 1 0Australia 9.88 0 64.35 9.20 26375.60 2411.80 35.91 0 1Austria 22.92 1 108.30 10.52 27394.80 2112.60 30.57 1 0Brazil 4.16 0 49.71 16.90 7394.40 568.60 3.88 1 0Canada 13.94 0 50.85 8.92 27961.40 2581.20 39.67 0 1Chile 8.66 0 50.19 11.74 10456.60 612.60 13.28 1 0Costa Rica 10.40 1 26.18 15.64 7623.60 647.80 8.15 1 0Croatia 5.78 1 190.90 6.78 7819.20 639.20 8.88 1 0Czech Rep. 16.56 1 163.75 6.03 14910.00 1005.20 12.15 0 0Denmark 12.66 0 93.98 9.05 27819.00 2378.80 37.34 0 0Finland 18.06 1 95.15 7.56 25070.60 1745.80 37.78 0 0France 17.64 1 40.19 8.04 26063.00 2455.40 17.53 1 0Germany 12.84 0 101.44 7.54 24720.60 2645.00 28.41 0 0Greece 4.50 1 173.91 20.56 16878.80 1609.20 8.39 0 0Hungary 13.36 1 185.10 13.36 12109.80 896.20 9.53 1 0Ireland 19.23 0 69.03 12.81 28018.60 1862.20 17.66 1 1Israel 10.96 1 40.78 5.60 20656.80 1827.00 20.24 0 1Italy 15.30 1 117.83 13.43 24515.40 1985.40 20.80 1 0Latvia 19.57 1 274.20 26.38 7750.20 429.40 6.86 0 0Netherlands 12.06 0 76.19 6.26 26966.00 2206.60 40.95 0 0New Zealand 10.60 0 69.35 12.88 20332.80 1629.20 36.36 0 1Norway 15.36 1 103.24 7.25 33048.00 2857.60 35.87 0 0Panama 2.08 1 39.80 16.58 6335.60 546.60 3.57 1 0Poland 10.10 1 107.80 14.69 10166.80 602.00 9.92 1 1Portugal 19.44 1 204.90 17.71 16992.20 1529.60 19.47 1 0Romania 0.68 0 241.46 10.19 6671.00 390.80 4.61 0 0Slovak Rep. 10.08 1 89.77 15.18 10823.40 627.40 9.21 1 0Slovenia 13.48 1 103.71 14.41 17217.00 1382.40 21.07 1 0Spain 33.04 1 93.61 15.10 20070.20 1508.00 12.54 1 0Sweden 12.14 1 115.29 5.68 25863.00 2239.40 45.87 0 0Switzerland 13.48 0 65.98 8.50 29597.60 3159.40 25.71 1 0UK 12.96 0 109.23 5.62 25475.80 1868.60 27.25 1 1USA 22.36 0 59.60 15.33 34085.00 4616.00 43.38 0 1Venezuela 1.72 0 33.32 17.30 5946.80 324.00 3.47 1 0Average 12.73 0.59 102.10 11.84 18979.22 1617.11 20.67 0.56 0.249

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 3/2012Note: [1] number of cadaveric organ donations per million population; [2] country has presumedconsent law; [3] number of deaths by brain vascular disease per 100,000 population; [4] numberof deaths by traffic accident per 100,000 population; [5] GDP per capita (US$); [6] Total healthexpenditure per capita (US$); [7] percentage of population that access the Internet; [8] Catholiccountry (>50% population); and [9] Common law as legal system.Unfortunately, the Brazilian organization responsible for collecting data on issues relatedto transplantation (Sistema Nacional de Transplantes) began only in 1997, which meansthere is no official data on cadaveric organ donation before that. However, there is acommon belief in the Brazilian medical community that presumed consent had a negativeimpact on organ donation in Brazil. In 1998, Brazil had the lowest cadaveric organdonation rate (2.6 pmp). As a result, in the same year, the Brazilian government added anew paragraph to the presumed consent law, stating that physicians should get permissionfrom the deceased’s family to remove organs (Gsillag, 1998). The following year, thecadaveric organ donation had an expressive increase, which was 4.1 pmp. A smallincrease was verified in the later years analyzed in this paper and in 2002 the cadavericorgan donation was 5.4 pmp.Table 1 gives us an overview of the sample descriptive statistics. Approximately 60% ofcountries have presumed consent for organ donation. Of presumed consent countries,65% are catholic and only 10% have common law as legal system. For the same group,40% have GDP per capita above the sample average (US$ 1879.22). Only three countieshad spent more than 10% of their GDP in the health sector: USA (13.54%), Germany(10.70%) and Switzerland (10.67%); the lowest rates were observed in Venezuela(5.45%), Latvia (5.54%), Slovak Republic (5.80%), Chile (5.86%) and Poland (5.92%).All of these data are related to average values from 1998 to 2002.The number of deaths by brain failure is larger in OECD countries, with females the mostaffected. However, Latin American countries have more deaths by traffic accident whencompared to other countries, males being responsible for most of them. These twovariables are important for organ donation, because a representative part of cadavericdonations come from them.Internet access has increased in all countries between 1998 and 2002, except in Norway.Almost half of the Swedish population had access to the Internet for the period 1998-2002. The USA was the second in terms of access to the Internet and the lowest rates10

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 3/2012came from Latin America, being Venezuela, Panama and Brazil the lowest. We use thisvariable as proxy for information, since it is one of the most effective ways to spreadinformation about donations. We expect to see a positive correlation between them.As Anbarci and Caglayan (2005) point out in their paper, institutional aspects seem tohave some effect in organ donation, such as the rule of law and religious belief. Based onthis, we add to our model dummies for ‘catholic country’ and ‘common law’. From oursample, 56% of countries are catholic and a quarter has common law as the legal system.Religious belief can affect the organ donation since it influences people’s attitudestoward the way of life. As cadaveric donation is a topic that involves spiritual beliefs forthe integrity of the human being, religion can play an important role in this subject. Thereare two main legal systems in place in the sample analyzed in this paper: common lawand civil law. Based on this, these features can affect the way people feel concernedabout donation.3.2 Quantile Regression for Panel Data ApproachBaltagi (2001) points out some of the main benefits of using panel data: i) controls forindividual heterogeneity; ii) more informative data (more variability) can be analyzed; iii)less collinearity among covariates; and iv) it is a good way to investigate dynamics ofadjustment. However, panel data is a method based on the conditional mean. That is, itassumes that covariates affect only the location of the conditional distribution of thedependent variable, and not its scale or any other aspect of its distributional shape.Koenker and Basset (1978) developed a method called quantile regression (QR) thatdeals better with the conditional mean problem, since it extends the regression model toconditional quantiles of the response variable. This means that more information can beobtained, particularly when the estimated coefficients depend on each quantile, i.e. whenthere are asymmetric effects throughout the conditional distribution of the responsevariable. Other advantages in using QR are: i) it does not make any distributionalassumption about the error term; ii) it is robust to outliers; and iii) it uses the entire datato estimate each quantile coefficient. The main limitation associated with QR is that it is a11

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 3/2012cross-sectional approach, which does not account for individual-specific effects. Soresearchers must choose which characteristics are more important for studying and afterthat, opt for a method that is more appropriate to their studies.Koenker (2004) introduced a new method to solve this trade-off: quantile regression forlongitudinal data. For this, a class of penalized quantile estimators is suggested to obtaindistributional estimates, even controlling for unobserved individual heterogeneity. Thepenalty serves to shrink a vector of individual-specific effects toward a common value,and the degree of this shrinkage is controlled by a tuning parameter λ (Lamarche, 2005).Following Koenker (2004), consider the classical linear random effects model:(1) y it = x’ ij β + α i + u ij j = 1…m i , i = 1, …., nwhere the subscript i indexes individuals and the subscript j indexes the m i distinctmeasurements made on the ith individual; y it is the response variable; x’ ij is the vector ofcovariates; α i measures the individual unobserved heterogeneity; and u ij is the error termrelated to observed variables. This model can be extended to conditional quantilefunctions, which assumes the following form:(2) ( | x ) x'()j 1,...,mii 1,...,n.QyijijijijAn important feature of this formulation is that the effects of the covariates, x ij , dependupon the quantile (τ) of interest, which enables a scale shift throughout the conditionaldistribution of the response variable. However, α’s have a pure location shift effect.Koenker (2004) has pointed out that this limitation comes from the nature of empiricalapplications, which generally have a small number of observations on each individual(m i ). Based on this, following Koenker (2004), it is quite unrealistic to attempt toestimate the effect of α conditional on each quantile. Because of that, α is set to have onlya location shift effect: one value for the entire conditional distribution.12

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 3/2012To solve model (2), Koenker (2004) has considered a class of penalized estimators toestimate several quantiles simultaneously, which can be stated as:qnmi(3) min k ( yij i x'ij ( k)) k( , )k 1 j1 i1 i1n| |iwhere ρ τ (u) = u (τ – I (u ≤ 0)) is the quantile loss function and ω j is a relative weightgiven to the jth quantile. The last one controls the influence of the quantiles on theestimation of individual effects (α i ). When the penalty is bigger than zero (λ > 0)penalized fixed effects are estimated, while λ = 0 means that no penalty is applied, so asimple fixed-effects estimator is obtained.Due to the recent developments in this field, a few papers have used this method inapplied econometrics. Some examples are: Koenker (2004), Abrevaya and Dahl (2005),Pianto et al. (2005) and Lamarche (2005). However, this method has a huge potential,with many attractive features, so we believe that the number of publications using thisapproach will increase exponentially in the next few years.4. Application and ResultsJust to compare the main results from quantile regression for panel data (QR for PD), wehave run a conventional analysis of the panel data (PD). The model used in the last onewas by feasible generalized least squares (GLS), with a heteroscedastic error structureand no cross-sectional correlation. Data sets like the one analyzed in this paper (data fromcountries) generally do not have constant variance for each individual. As the estimatesfrom QR for PD have shown, in the case of this sample, the quantile coefficients areasymmetric throughout the conditional distribution of response variable. All the estimatesfrom the panel data are statistically significant at the 1% level and bigger than othersfrom quantile regression for panel data.13

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 3/2012The main specification of the model sets the log of cadaveric organ donation as afunction of a dummy for presumed consent, log of: number of deaths from celebrovasculardisease; number of deaths from traffic accident; GDP per capita; the percentageof population that has the Internet access, a dummy for catholic countries and a dummyfor common law. The same model is used including the log of total health expenditureper capita and excluding GDP per capita. We do not put health expenditure and GDP intothe same model because they are highly collinear. Tables 2 and 3 report the main results.Table 2: The effect of presumed consent law on cadaveric organ donation:Estimates from panel data and quantile regression for panel dataDependent variable: Log cadaveric organdonation PD 25 th 50 th 75 thPresumed Consent 0.4039 0.2230 0.2440 0.2150(0.000) (0.000) (0.000) (0.000)Log Brain 0.1417 -0.0030 0.0590 0.0390(0.003) (0.479) (0.160) (0.262)Log Traffic 0.3078 0.2350 0.2170 0.2390(0.000) (0.000) (0.000) (0.000)Log GDP per capita 0.9546 0.8180 0.7420 0.6420(0.000) (0.000) (0.000) (0.000)Log Internet access 0.1156 0.0680 -0.0116 0.0200(0.004) (0.009) (0.196) (0.033)Catholic Country 0.1722 0.1550 0.0480 0.0240(0.001) (0.000) (0.054) (0.235)Common Law 0.1281 0.0700 0.1230 0.1230(0.001) (0.001) (0.000) (0.000)Constant -8.9367 -6.6620 -5.7550 -4,706(0.000) (0.000) (0.000) (0.000)Note: Coefficients in bold and p-values in parentheses.The estimates from quintile regression for panel data show a positive effect of presumedconsent on cadaveric organ donation, even controlling for other determinants of theresponse variable. The same qualitative predictions are verified with differentspecifications 16 , which can be viewed as a measure of robustness of the model. Allcoefficients are statically significant at the 1% level. The magnitude of the coefficients16 The other specifications set the vector of covariates as: i) presumed consent (PC), celebro-vasculardisease (brain) and traffic accident (traffic); ii) same as (i), plus GDP per capita; iii) same as (i), plus healthexpenditure; iv) same as (i), plus catholic and common law dummies; v) same as (iv), plus internet dummy;vi) PC, catholic and common law dummies; and vii) PC. The estimates from these models are availableupon request.14

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 3/2012lies between 21-24% when the GDP per capita is used as proxy for income, and 24-26%when health expenditure per capita is used instead. There is a slight variation among thequantile coefficients, with the median (50 th quantile) as the biggest one. These estimatesare smaller than the one from panel data, which is about 40%.From the model analyzed in Table 2, the GDP per capita has the biggest impact oncadaveric organ donation. Countries situated in the lowest quantiles were the mostaffected (81% at the 25 th quantile and 74% at the 50 th quantile). That pattern could beinterpreted as decreasing returns of scale, since the marginal contribution of income islower when we go through the upper side of the distribution.The coefficients of health expenditure per capita also show the same pattern (see Table 3).Table 3: The effect of presumed consent law on cadaveric organ donation: Estimates from paneldata and quantile regression for panel dataDependent variable: log cadaveric organdonation PD 25 th 50 th 75 thPresumed Consent 0.3829 0.2540 0.2630 0.2370(0.000) (0.000) (0.000) (0.000)Log Brain 0.1990 0.1430 0.1430 0.1020(0.000) (0.017) (0.012) (0.044)Log Traffic 0.1772 0.2260 0.1830 0.2200(0.001) (0.000) (0.000) (0.000)Log Health Expenditure per capita 0.6180 0.5210 0.4710 0.4240(0.000) (0.000) (0.000) (0.000)Log Internet access 0.1812 0.1220 0.0250 0.0400(0.000) (0.000) (0.053) (0.001)Catholic Country 0.2439 0.1110 0.0460 -0.0010(0.000) (0.000) (0.011) (0.480)Common Law 0.1970 0.1100 0.1740 0.1520(0.000) (0.000) (0.000) (0.000)Constant -4.2819 -3.1480 -2.2660 -1.7370(0.000) (0.000) (0.002) (0.004)Analysing the potential donor coefficients, only the traffic accident coefficients arestatistically significant at the conventional levels, having a positive effect on cadavericvariable, as one would expect. However, in model 2 (Table 3), both of them arestatistically significant at least at the 5% level, showing a positive impact on the responsevariable.15

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 3/2012Religious belief seems to play a role in organ donation as well, at least in the left tail ofthe distribution. Predominately-Catholic countries show a positive effect of around 11-15% in the 25 th quantiles in both models, while in the 50 th quantiles they are practicallythe same, 5%. Anbarci and Caglayan (2005) found a negative effect for religious belief,but their dummy was set for Islam and Judaism. We were not able to test their variable,since our sample has only one country that follows that religious belief (Israel - Judaism).While most countries with Islam and Judaism, as the prominent religions do not stimulatethe population to become potential donors, catholic countries recognize organtransplantation as a new way of serving the human family. Pope John Paul II (1991) inhis speech to the medical community expressed his agreement to cadaveric organdonation, since it takes place in a context of love, communion, solidarity and absoluterespect for the dignity of the human person.We also tested the impact of the legal system on cadaveric organ donation, using adummy for the existence of common law. It was statistically significant at the 1% level inall quantiles. The biggest coefficients were in model 2 (Table 3), varying between 11-17%. Based on this, people from countries that place more emphasis on individual rightstend to donate more their organs. However, further research must be done to understandthe link between common law and cadaveric organ donation.5. Final ConsiderationsThe aim of this paper was to discuss some issues related to the presumed consent law,and to bring up empirical evidence of the supposed impact of this legislation on cadavericorgan donation. In order to do this, a review of related works was carried out. For theempirical part, a sample of 34 countries over 5 years was analyzed. The method appliedwas quantile regression for panel data, which we believe is an appropriate way toinvestigate such a heterogeneous sample, as there has been criticism of results obtainedby conditional mean approaches due to some outliers (especially the Spanish case, whichhas the biggest cadaveric organ donation rate by far). This paper is the first to apply thismethod of investigation to this subject.16

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 3/2012As it has been stressed, in this paper and others, the two kinds of legislation on cadavericorgan donation are imperfect, because there are always people whose true wills are notexecuted. In this way, policy makers must weigh the pros and cons of each piece oflegislation. The results reported in this paper could be used to clarify the benefits ofadopting presumed consent, which has a positive effect of 21-26% on cadaveric organdonation related to informed consent countries. In addition, the methodology applied inthis paper was able to provide evidence against a common belief in related literature thatpresumed consent has a positive effect only because of the outstanding Spanish donationrate. The left tail of distribution (countries with lower organ donation rate) has shown apositive impact on the response variable, which contradicts this common belief.Organ shortages can be worse since both celebro-vascular disease and traffic accidentrates have decreased over the years (-5.2% and -8.6%, respectively, from 1998 to 2002),because of specific public health policies in these areas. Based on this, the trend for thecontribution from these variables on organ donation can be lower over time. Therefore,health policy makers must be aware of that problem. The presumed consent law could bean alternative, not to solve the problem completely, but at least to reduce the gap betweendemand and supply of organ donation.There are other ways that the policy maker can improve the organ supply: increasinghealth expenditure and intensifying the dissemination of information about organdonation. A strong relationship was found between health expenditure and donation rates,especially in countries that are situated in the lower quantiles of the conditionaldistribution. This seems to be the most effective way of increasing organ donation forcountries that do not want to change the law to presumed consent or even for those thatalready have one, because the health policy maker has control of health expenditure,unlike other factors such as religious belief and the legal system (which also have apositive effect on the organ donation rate).Although educational campaigning has not been explicitly tested in this paper, it seems toplay an important role in organ donation, since a representative part of the population haslittle knowledge about legislation on organ donation. As our proxy for information(access to the Internet) has shown, there is a positive impact between it and the response17

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 3/2012variable. Based on this, more information must be made available on different media.Educational campaigns also can avoid some problems as verified in the Brazilianexperience with presumed consent. Some authors have pointed out that presumed consentwas unsuccessful in Brazil because there was not a huge discussion about the law andrelated issues with transplantation, such as the strict proceedings to diagnose brain deathand the coordination of the waiting list.Finally, if health policy makers follow these recommendations a significant increase inorgan donation should be achieved and more transplants could be carried out, generatingbetter quality of life for patients, particularly in cases when such transplants are the onlyway to keep them alive. In this way, efficiency and equity -- the main goals for publichealth policies -- could be achievedReferencesABADIE, Alberto e GAY, Sebastien (2006). The Impact of Presumed ConsentLegislation on Cadaveric Organ Donation: a Cross-Country Study. Journal of HealthEconomics, vol. 25: 599-620ABREVAYA, Jason and DAHL, Christian (2005). The effect of smoking and prenatalcare on birth outcomes: evidence from quantile estimation on panel data.http://www.ssc.wisc.edu/~bhansen/workshop/abrevaya.pdf.ANBARCI, Nejat & CAGLAYAN, Mustafa (2005). Cadaveric vs. live-donor kidneytransplants: the interactions of institutions and inequalities. Working Paper FloridaInternational University (department of economics), number 05-17.http://www.fiu.edu/orgs/economics/wp2005/05-17.pdf.ANZOD. 2006. The Australia and New Zealand Organ Donation Registry. 2002 AnnualReport. http://www.anzdata.org.au/ANZOD/ANZODReport/anzodreport.htmBAGHERI, A. (2005). Organ Transplantation law in Asia Countries: A ComparativeStudy, Transplantation Proceeding, vol. 37:159-162.BALTAGI, Badi H. (2001). Econometric analysis of panel data. Second edition.18

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 3/2012BENOIT, G. e NICOULET, I. E MOUKARKEL, M. (1990). Presumed Consent Law:Results of Its Application/outcome from Epidemiologic Survey. Transplant Proc. Vol.22:320-322.BILGEL, Firat. (2010). The Impact of Presumed Consent Laws and Institutions onDeceased organ Donation. European Journal of Health Economics, September.BRYBW, M.M. e THOMPSON, P. (2001).a Positive Analysis of Financial Incentives forCadaveric Organ Donation. Journal of Health Economics, vol. 20: 69-83.CAMERON, S and FORSYTHE, J (2001). How can we improve organ donation rates?Research into the identification of factors that may influence the variation. Nefrologia,vol. 11 No. 5 , 68-77.CAMPBELL, J e CAMPBELL, A (1978). The social and economic costs of end-stagerenal disease. New England Journal of Medicine, vol. 29:386.CANELLOPOULOUS-BOTTIS, M. (2000). A New Law on Organ Donation in Greece:One More Effort to Advance Transplants. European Journal of Health Law, vol. 7: 427-439.CSLLAG, C (1998). Brazil abolishes "presumed consent" in organ donation. Lancet, vol.24; 352 (9137):1367.ENGLISH, V. (2007). Is Presumed Consent the Answer to Organ Shortage? Yes. BritishMedicine Journal, vol. 334: 1088EVANS, R. W. (1986). Cost-effectiveness analysis of transplantation. Surgical Clinics ofNorth America, 66:603.EVANS, R W e KITZMANN, D J (1998). An economic analysis of kidneytransplantation. Surgical Clinics of North America, vol. 78, n. 1, p. 149-174.FEVRIER, Philippe and GAY, Sebastien (2004). Presumed consent versus informedconsent: the role of the family in organ donations.http://econpapers.repec.org/paper/wpawuwphe/0509007.htm.FUENZALIDA-PUELMA, H.L. (1990). Organ Transplantation: The Latin AmericanLegislative Response. Bulletin Pan American Organ, vol. 24: 425-445.GARNER, T e DARDIS, R (1987). Cost-effectiveness of end-stage renal diseasetreatments. Medical Care, 25:25.19

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 3/2012GEVERS, S.; JANSEN, A. e FRIELE, R. (2004). Consent System for Post MortemOrgan Donation in Europe. European Journal of Health Law, vol. 11: 175-186;GILL, Michael B. (2004). Presumed consent, autonomy, and organ donation. Journal ofMedicine and Philosophy. Vol. 29, no. 1, pp 37-39.GIMBEL, R.W; STROSBERG,M.A; LEHRMAN, S.E; GEFENAS, E.; e TAFT,F.(2003). Presumed Consent and Other Predictor of Cadaveric Organ Donation In Europe.Transplantations, vol. 13:17-23.GNANT, M. F. X., WAMSER, P., GOETZINGER, P., SAUTNER, T. STEININGER, R.e MUEHLBACHER, F. (1991). The impact of the presumed consent law and adecentralized organ procurement system on organ donation: quadruplicating in thenumber of organ donors. Transplantation Proceedings, Vol. 23, No. 5 (outubro), p. 2685-2686.GUNDLE, Kenneth (2004). Presumed Consent for Organ Donation: Perspectives ofHealth Policy Specialists. SURJ.HEALY, Kieran (2005). The political economy of presume consent. Department ofSociology, UCLA, working paper 31. http://repositories.cdlib.org/uclasoc/trcsa/31.HORVAT, L.D; CUERDEN. M..S; KIM, J;KOVAL, J.J; YOUNG, A.GARG,A. (2010).Informing the Debate: Rates of Kidney Transplantation in Nations with PresumedConsent. Annals of Internal Medicine. Vol.153, No 10: 641-649.HOU, Susan (2000). Expanding the kidney donor pool: ethical and medicalconsiderations. Kidney International, Vol. 58, p. 1820-1836.JENSEN, T.R. (2008). Organ Procurement: Various Legal Systems and TheirEffectiveness. Houston Journal of International Law, vol. 22: 555-584.KARLBERG, I (1992). Cost analysis of alternative treatments in end-stage renal disease.Transplantation Proceedings, vol. 24: 335.KARLBERG, I e NYBERG, G (1995). Cost-effectiveness of renal transplantation.International Journal of Technology Assessment in Health Care, Vol. 11:611.KASISKE, Bertram L. (1998). The Evaluation of Prospective Renal TransplantRecipients and Living Donors. The Surgical Clinics of North America, vol. 78, No. 1, p.27-39.20

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 3/2012KASERMAN, D. L. and BARNETT, A. H. (2002). The U.S. Organ Procurement System:a Prescription for Reform. The AEI Press, Washington, D. C.KAUR, M. (1998). Organ donation and transplantation in Singapore. TransplantationProceedings, vol. 30, p. 3631-3632.KENNEDY, I, SELLS, R A, DAAR, A S, GUTTMANN, R D, HOFFENBERG, R,LOCK, M, RADCLIFFE-RICHARDS, J e TILNEY, N (1998). The case for “presumedconsent” in organ donation. The Lancet, vol. 351, may 30.KOENKER, R., & BASSETT, G. (1978). Regression Quantile. Econometrica, Vol. 46,33-50.KOENKER, R.(2004). Quantile Regression for Longitudinal Data. Journal ofMultivariable Analysis Vol. 91, 74-89.KWEK, T.K.; LEW,T.W; TAN, H.L; KONG, S. (2009). The Transplantabel OrganShortage in Singapore; Has Implementation of Presumed Consent to Organ Donationmade a Difference. Annals Academic Medicare of Singapore, Vol. 38: 346-348.LAMARCHE, Carlos (2005). On Quantile Regression for Panel Data. Robert BohrerMemorial Student Workshop in Statistics, Annual Meeting. Champaign, Illinois.PIANTO, Donald, TANNURI-PIANTO, Maria, ARIAS, Omar and SANFELIU,Margarita B. (2005). Determinants and Returns to Productive Diversification in Rural ElSalvador. XXVII Encontro Brasileiro de Econometria, 2005, Natal-RN. XXVII EncontroBrasileiro de Econometria.POPE JOHN PAUL II, (1991). Address to the Participants of the Society for OrganSharing. Transplantation Proceedings, V. 23, N. 5 (October), 17-18.MATESANZ, R. and MIRANDA, B. (2001). Expanding the Organ Donor Pool: theSpanish Model, Kidney International, Vol. 59.MATESANZ, R. (1998). Cadaveric Organ Donation: Comparison Legislation in VariousCountries of Europe. Nephrology Dialysis Transplant, vol. 13: 1632-1635.MICHIELSEN, Paul (1996). Presumed consent to organ donation: 10 year’s experiencein Belgium. Journal of Royal Society of Medicine, vol. 89, p. 663-666.MINISTERIO DA SAUDE - BRASIL (MS) (2006). Accessed Among January-July of2006. http://dtr2001.saude.gov.br/transplantes/.21

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 3/2012RENAL NETWORK, 2006. http://www.esrdnet11.org/data/prevalence.asp Accessed on30/03/2006.RITHALIA, A; McDAID, C; SUEKARRAN, S.; NORMAN, G; MYERS, L; SOWDEN,A. (2009). A Systematic Review of Presumed Consent System for Deceased OrganDonation. Health Technology Assessment. May.ROBERTS, S D, MAXWELL, D R, GROSS, T R (1980). Cost-effective care of endstagerenal disease: a billion dollar question. Annals of Internal Medicine, vol. 92 (part 1):p. 243-248.SCHERSTEN, T e BYRINGER, H, KARLBERG, I et al. (1986). Cost effectivenessanalysis of organ transplantation. International Journal of Technology Assessment inHealth Care, 2:545.SLANH (2006). Sociedad Latinoamericana de Negrologia e Hipertenson.http://www.slanh.org/.TPM (2006). Transplant Procurement Management.http://www.tpm.org/registry/reg_mondo.htmUNOS (2006). United Network for Organ Sharing. http://www.unos.org/USRDS, (2006). United States Renal Data System. www.usrds.org.WB (2006). World Bank. www.worldbank.orgWHO (2006). World Health Organization. http://www3.who.int/whosis/.WRIGTH, L. (2007). Is Presumed Consent the Answer to Organ Shortage? No. Brit.Medicine Journal, vol. 334:1089.22

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 4/2012Titolo: prevenzione dell’eventuale cardiotossicita’ della terapia antipsicotica tramite l’esecuzione diprocedure preliminari alla sua impostazione utilizzando la metodica FMEAAutori: Barbera V., Cavarra S., Podestà P., Sartore F., Piantato E.*; 1Keywords: FMEA; cardiotossicità; antipsicotici;AbstractObiettivi: il progetto si propone di elaborare una procedura da implementarsi obbligatoriamenteprima della impostazione di qualsiasi terapia antipsicotica alla luce della potenzialecardiotossicità dei farmaci antipsicotici di 1° e 2° generazione;Metodologia: gruppo di lavoro formato dall’equipe medica e infermieristica, avvalendosi dellametodologia FMEA;Risultati: l’elaborazione di una scheda FMEA;Conclusioni: il documento prodotto ha suscitato nel gruppo di lavoro notevoli discussioni eriflessioni sulla metodologia adottata.1. La cardiotossicità dei farmaci neuroletticiIl trattamento della fase acuta della schizofrenia e della fase maniacale del disturbo bipolare, inparticolare la gestione dell’agitazione psicomotoria, dell’aggressività e dei sintomi psicotici,rappresenta uno dei momenti essenziali nella cura delle psicosi sia per gli effetti che tale trattamentoha nel controllo dei sintomi produttivi, sia per le ricadute (in termini di efficacia e tollerabilità) nellagestione a lungo termine del paziente.1 S.O.C. PSICHIATRIAA.O. “SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo” di AlessandriaTel: 0131/206111* Autore per la corrispondenzaE-mail: epiantato@ospedale.al.it;

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 4/2012L’aloperidolo costituisce certamente un farmaco di riferimento nel trattamento delle psicosi acute.Il profilo di tollerabilità del farmaco è stato recentemente rivalutato a livello europeo alla luce dialcune evidenze di grave cardiotossicità, così come indicato dall’AIFA (2007).Il Pharmacovigilance Working Party (organo tecnico dell’EMEA) ha emanato un preciso attoregolatorio che è stato recepito a livello italiano attraverso una determinazione che prescriveindagini cardiologiche nei pazienti che devono essere sottoposti a trattamento con aloperidolo. Lacriticità dell’atto regolatorio riguarda principalmente l’uso dell’aloperidolo nel trattamento dellapsicosi acuta, che si configura generalmente con il quadro dell’agitazione psicomotoria,dell’aggressività e del rifiuto terapeutico, e che è pertanto incompatibile con l’esecuzionepreliminare di indagini cardiologiche fondamentali come l’ECG.I risultati di case report e l’analisi sistematica della letteratura hanno permesso di chiarire la gravitàe la natura di questo effetto tossico: l’aloperidolo determina un allungamento del tratto QT, lacomparsa di torsioni di punta ed è associato a casi di morte improvvisa.Un attento monitoraggio del tratto QT attraverso l’ECG è pertanto fondamentale per tenere sottocontrollo la cardiotossicità dell’aloperidolo e programmare una sospensione del farmaco el’eventuale insorgenza di aritmie associate al prolungamento di tale intervallo.Nella necessità di utilizzare l’aloperidolo per il trattamento di una psicosi acuta il medico puòassumersi la responsabilità di somministrare il farmaco anche senza una preventiva valutazionedella funzione cardiaca del paziente. Questa potrà essere eseguita in una seconda fase, successivaalla sedazione del paziente, nel caso in cui il medico ritenga opportuno mantenerlo in terapia con ilfarmaco. Infatti, il rischio di fenomeni cardiotossici da parte dell’aloperidolo si riferisce soprattuttoal suo uso ripetuto e non tanto a quello acuto.In seguito alla segnalazione della cardiotossicità dei farmaci neurolettici (risultati di altri studihanno comprovato rischio cardiotossico anche con molecole diverse dall’aloperidolo) a partire dal2007 sono state introdotte delle modifiche nelle schede tecniche delle relative specialità medicinali(come riportato in Gazzetta Ufficiale N.60 del 13 Marzo 2007).In particolare, per tre farmaci neurolettici (aloperidolo, droperidolo e pimozide) le raccomandazioniriportate in scheda tecnica (controindicazioni, avvertenze , precauzioni e interazioni) risultano piùarticolate rispetto a quelle riferite all’uso delle altre molecole appartenenti alla stessa categoria.Tra le avvertenze si raccomanda di effettuare un ECG di base prima della terapia e un monitoraggiodell’ECG e degli elettroliti in corso di terapia.2

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 4/2012La presenza di malattie cardiache clinicamente significative, il prolungamento dell’intervallo QTc,la storia familiare di aritmie o torsione di punta, l’uso concomitante di farmaci che allungano il QTce l’ipopotassiemia non corretta controindicano, l’uso di aloperidolo, droperidolo e pimozide.La G.U. raccomanda di ridurre il dosaggio del neurolettico qualora il QTc risultasse prolungato esospenderlo se superasse i 500msec; si raccomanda anche un controllo periodico degli elettroliti e dievitare una terapia concomitante con altri neurolettici, oltre al divieto di co-somministrazione difarmaci che prolungano il QT, di farmaci che determinano alterazioni degli elettroliti e di diuretici.Sempre nella G.U. 13/07/2007 vengono riportate anche le avvertenze e precauzioni per l’uso deglialtri farmaci antipsicotici (cautela in caso di malattie cardiovascolari o storia familiare diprolungamento del QT; evitare terapia concomitante con altri neurolettici; non somministrare confarmaci che determinano alterazioni degli elettroliti).Il DSM di Bologna nel 2008 ha provveduto a raccogliere le raccomandazioni relative allaprescrizione dei farmaci antipsicotici in età adulta e adolescenziale, integrandole anche consuggerimenti per il monitoraggio dei parametri metabolici e cardio-circolatori e per lo switching incaso di scarsa tollerabilità, così come suggerito dalle Maudsley Prescribing Guidelines (2007).2. Il rischio clinicoIl rischio clinico è la probabilità che un paziente sia vittima di un evento avverso, cioè subisca “unqualsiasi danno o disagio imputabile, anche se in modo involontario, alle cure mediche prestatedurante il periodo di degenza, che causa un prolungamento del periodo di degenza, unpeggioramento delle condizioni di salute o la morte (Kohn, IOM 1999).Il rischio clinico può essere arginato con iniziative di Risk Management messe in atto a livello disingola struttura sanitaria, a livello aziendale, regionale, nazionale.Queste iniziative devono prevedere strategie di lavoro che includano la partecipazione di numerosefigure che operano in ambito sanitario.La sicurezza del paziente pertanto, deriva, quindi dalla capacità di progettare e gestireorganizzazioni in grado sia di ridurre la probabilità che si verifichino gli errori (prevenzione) sia direcuperare e contenere gli effetti degli errori che comunque si verificano (protezione).La metodologia di cui è possibile disporre si avvale di due tipologie d’analisi un’analisi di tiporeattivo e una di tipo proattivo. L’analisi reattiva prevede uno studio a posteriori degli incidenti edè mirata a individuare le cause che hanno permesso il loro verificarsi. L’analisi proattiva invece,mira all’individuazione ed eliminazione delle criticità del sistema prima che l’incidente si verifica3

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 4/2012ed è basata sull’analisi dei processi che costituiscono l’attività, ne individua i punti critici conl’obiettivo di progettare sistemi sicuri (Reason et al., 2001; Reason, 2002).Nel caso specifico il gruppo di lavoro della SOC Psichiatria ha scelto di utilizzare la metodologiaFailure Mode Effects and Criticality Analysis (FMEA) sul processo clinico/assistenziale:esecuzione procedure preliminari all’impostazione e al monitoraggio della terapia antipsicotica incondizioni di psicosi acuta. La presente metodologia è già stata adottata con successo nel progetto“SPDC a porte aperte”: elaborazione di un processo – utilizzando la metodologia FMEA –riguardante le uscite dal reparto da parte di pazienti affetti da malattia mentale (Piantato et al.,2012).Nella prossima sezione verranno brevemente illustrate le caratteristiche di tale tecnica.2.1 L’analisi proattiva del rischio clinicoAlla base delle metodologie d’analisi proattive risiede l’idea che sia possibile prevenire gli errori.Infatti tutte le metodologie d’analisi di tipo proattivo, che si possono condurre sia con indagini ditipo qualitativo che quantitativo, vanno ad analizzare il processo nelle sue fasi, al fine di individuarele criticità di sistema e i possibili ambiti di errore umano, per porvi un tempestivo rimedio.Il processo viene scomposto in macroattività a loro volta analizzate in base a tutti i singoli compitiche devono essere portati a termine affinchè l’attività sia conclusa con successo. Per ogni singolocompito si cercano di individuare gli errori che si possono verificare durante l’esecuzione, lecosiddette modalità di errore, che vengono valutate quantitativamente al fine di identificare ilrischio associato ad ognuna.2.2 Valutazione del rischioIl rischio esprime non solo la probabilità di occorrenza di un errore, ma anche il possibile danno peril paziente.Il rischio (R) rappresenta la misura della potenzialità di danno di un generico evento pericoloso eviene prodotto come espresso della probabilità di accadimento dell’evento (P) per la gravità deldanno associato (D):R = P x D4

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 4/2012La stima del livello di rischio può essere realizzata in termini quantitativi attraverso datiprobabilistici sia di occorrenza dell’errore sia del danno conseguente, e qualitativi, sfruttandol’esperienza e il giudizio del personale ospedaliero.La valutazione del rischio può essere condotta a diversi gradi di complessità (Trucco et al., 2003).Al crescere del livello di dettaglio con cui vengono analizzati i processi organizzativi e passando dametodi di valutazione qualitativi a metodi quantitativi, s’incrementa la rilevanza dei risultati ottenutied anche il loro valore informativo. Ciò comporta, però, anche una crescita della complessità diapplicazione dei metodi e le risorse di tempo e personale richiesto.2.3 Analisi proattiva del rischio clinico con metodologia FMEA/FMECA.L’acronimo FMEA/FMECA, tradotto come analisi critica dei modi di guasto/errore e dei loroeffetti, consiste in una metodologia di analisi degli errori qualitativa e quantitativa.Si tratta di una tecnica previsionale utilizzata da oltre 40 anni negli USA in campo missilistico edell’elettronica e da diversi anni ha trovato applicazione anche in ambito sanitario per la gestionedel rischio clinico.Prevede considerazioni preventive dei possibili guasti/errori che portano alla valutazione obiettivadel progetto e delle alternative, alla previsione di prove e controlli e infine alla esplicitazione di unriferimento con cui confrontare il “vero” prodotto della nostra realtà.Tabella 1 indica le fasi della metodologia proposta.Tabella 1: Fasi della metodologia FMEALe fasi della metodologia FMEA1. Analisi delle fasi del processo2. Identificazione delle funzioni/attività3. Identificazione delle modalità di errore4. Determinazione dell’indice di Priorità di Rischio (IPR)5. Identificazione delle possibili cause6. Individuazione delle azioni correttive7. Applicazione delle azioni correttive8. Valutazione dell’IPR dopo revisione delle criticità2.4 L’analisi dei rischiLa definizione dell’Indice di Rischio Clinico (IRC) viene così stimato:5

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 4/2012IRC = Gravità X Probabilità X Rilevabilitàvalutando le diverse variabili: Gravità (valutazione quantitativa del danno che potrebbe derivare alpaziente nel caso di accadimento dell’evento avverso), Probabilità (misura della probabilità diaccadimento dell’evento avverso) e Rilevabilità (valutazione delle possibilità dell’organizzazioneper rilevare l’evento ed evitarne le conseguenze).La sezione di lavoro che segue illustra le tabelle per l’analisi del rischio relativamente al processoclinico/assistenziale individuato dal gruppo di lavoro.Tabella 2: l’analisi dei rischi: valutazione della gravità legata al prolungamento dell’intervallo QTcGRAVITA’Punteggio Descrizione Note di valutazione1 Nessun dannoL’evento non ha comportato alcun dannooppure ha comportato soltanto un maggiormonitoraggio del paziente2 Danno lieve Allungamento QTc3 Danno medioAllungamento QTc4 Danno graveAllungamento QTcRischio di aritmie gravi5 Morte Morte improvvisaTabella 3: Tabella con l’Indice di Priorità di RischioA1 =IPR 36Esecuzione ECGA2 :1 =IPR12Non valutazione QTCA 1 ; 2 = IPR 24Allungamento QTC (rischio di aritmie)A 1 ;3 = IPR 24Allungamento QTC (rischio di aritmie)A 1 ;4 = IPR 24Allungamento QTC (rischio di aritmie)A 3 ; 1 = IPR 16Allungamento QTC (rischio di aritmie)6

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 4/2012A 3 ;2 = IPR 4Allungamento QTC (rischio di aritmie)7

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 4/2012Descrizione del Processo Descrizione dell’errore Effetti dell’erroreProbabilitàRilevabilitàGravitàIPRMisure per ridurre il rischioN.rif.A1Processo Attività Causa ModalitàEsecuzioneprocedurepreliminariall’impostazione e almonitoraggio dellaterapiaantipsicoticaEsecuzioneecgesecuzione ECG1) paz non collaborante2) malposizionamentodegli elettrodi3) elettrocardiografo malfunzionante4) batteria apparecchioscaricaECG non effettuabileritardo nellaimpostazione dellaterapia (pazientescompensato)1) Impossibilità adeseguire ecg;2) ECG di cattiva qualitàripetere ECGsedazione con altri f.ripetere ECGCheck list elettrocardiografoControllo quotidiano elettrocardiografoCheck list controllo elettrocardiografoEvitare di prescrivere antipsicotici attivi sulQTCRefertazioneecg“trascuratezza” (ECGnon in cartella…)ECG non valutato Non valutazione QTC Istruzione operativaA2Non presa visione ecgprima di instaurareterapia con antipsicoticiPrescrizione errata diantipsicoticoSomministrazioneerrata di antipsicoticoEcg inserito in cartellaclinica errata;Presa visione di ecg dipaziente sbagliato;Elevato dosaggio diantipsicotico in paz. ConQTC lungoSomministrazione diterapia di altro pazienteallungamento QTc(rischio di aritmie)allungamentoQTc(rischio di aritmie)allungamentoQTc(rischio di aritmie)Attenzione alla cartellaFoglio unico terapiaAllertare gli Infermieri sui paz. Con QTC lungoA3Lettura ecgrefertatoA4Prescrizioneterapia8

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 4/20123. ConclusioneCosì come nel progetto “SPDC a porte aperte”, in cui il gruppo di lavoro si è proposto di elaborareun processo lavorativo critico “uscita del paziente” al fine di un miglioramento continuo dellaqualità delle prestazioni offerte dalla Struttura Complessa, il documento prodotto ha suscitato nelgruppo di lavoro notevoli discussioni e riflessioni sull’operato di ciascuno. L’elaborato finale havisto numerose revisioni ad ogni incontro di lavoro, ma, grazie all’esperienza precedente, si èarrivati all’elaborazione di una scheda da implementarsi obbligatoriamente prima dellaimpostazione di qualsiasi terapia antipsicotica.Anche in questo caso, si riscontra che la difficoltà maggiore è derivata dal fatto che il processopreso in analisi è particolarmente ricco di variabili umane comportamentali legate sia al paziente siaall’operatore. Essendo un processo poco tecnicistico, non a caso, tale metodologia vede la suafrequente applicazione laddove i processi lavorativi sono molto tecnicizzati (es. laboratorio analisi,procedure chirurgiche, somministrazioni di terapie, ecc).Riferimenti bibliograficiAIFA (2007). Cardiotossicità dell’aloperidolo. Le basi scientifiche delle disposizioni regolatorie.Bif XIV N. 3;DSM Azienda USL di Bologna, Commissione Provinciale del Farmaco (Maggio 2009). Guidaall’uso dei farmaci antipsicotici per il trattamento della schizofrenia.The Maudsley Prescribing Guidelines (2007). 9 Edition, Taylor and Francis, London;Institute of Medicine (IOM). To Err is Human: Building a Safer Health System. LT Kohn, JMCorrigan, MS Donaldson, eds. Washington, DC: National Academy Press, (1999).Barbera V., Catarisano M., Cavarra S., Crisci L., Podestà P., Pomillo G., Prelati M., Piantato E(2012). “SPDC a porte aperte”: elaborazione di un processo – utilizzando la metodologia FMEA –riguardante le uscite dal reparto da parte di pazienti affetti da malattia mentale. Working Paper ofPublic Health, nr. 2/2012.Reason J. (2002). Combating omission errors through task analisys and good reminders. Qual SafHealth Care, 11:40–44.Reason JT, Carthey J, de Leval MR. (2001). Diagnosis of “vulnerable system syndrome”: anessential prerequisite to effective Risk management. Qual Health Care,10(suppl II): 21–5.9

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 4/2012Trucco P., Cavallin M., Bonini P.A., Bubboli F. (2003), “Valutazione del rischio organizzativo neiprocessi di cura”, RischioSanità, ASSINews, Vol.11, pp. 26-32, Dicembre.Gazzetta Ufficiale N.60 del 13 Marzo 200710

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 5/2012Title: Real-time PCR of trigeminal receptor mRNAs in human nasal biopsiesAuthors: Jacqueline Zimmermann 1 , Andreas Hermann 2 , Thomas Hummel 3 , Mandy Scheibe 3 ,Martin Witt 4 ;Type: Original ArticleKeywords: Human nasal biopsies; Real time-PCR;AbstractBackground: Previous research suggests that chemosensory stimuli mediated by branches of thetrigeminal nerve are perceived differentially dependent on the location within the nasalcavity.Aim: The aim of this study was to acquire data on the occurrence of various trigeminal receptormRNAs in different locations of the nasal mucosa using real-time PCR.Subjects & Methods: Biopsies of 12 healthy individuals (mean age: 37.8 years) were taken from theinsertions of the middle and inferior turbinates, as well as anterior ventral andposterior dorsal septum. Real time-PCR was performed using primers forTRPA1 (ankyrin-like receptor with transmembrane domain I), ACCN3 (acidsensingion channel), TRPV1 (transient receptor potential vanilloid receptor 1),TRPM8 (transient receptor potential receptor M8), and CALCB1 (calcitoningene-related product). As housekeeping gene, HMBS was used. All primerswere positively tested in a human trigeminal ganglion.1Dept. Anatomy, TU Dresden, Dresden, Germany;2Dept. Neurology, TU Dresden, Dresden, Germany;3Otorhinolaryngology, TU Dresden, Dresden, Germany;4 University of Rostock, Rostock, Germany

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 5/2012Results: Strongest expression was shown for TRPV1 and ACCN3 in septal regions of maleindividuals, TRPM8 was not detected. TRPA1 mRNA was most strongly detected inanterior septal areas of female subjects. Younger subjects presented stronger receptormRNA expressions than older ones.Conclusions: Present data of this small group did not reveal a significant coherence betweenexpression of trigeminal receptor mRNAs and specific locations in the nasal cavity.

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 6/2012Title: Suicide in the absence of mental disorderAuthors: Saxby Pridmore 1 *; Jamshid Ahmadi 2 and Anil Reddy 3 ;Type: Original ArticleKeywords: Suicide; Mental Disorder;AbstractThis paper is the result of two decades of studies by a small group of clinician/academics,with an interest in the aetiology of suicide. We find the notion that all or almost all those whocomplete suicide are suffering a mental disorder to be too restricting. We developed theconcept of Predicament Suicide, in which suicide is conceptualized as an escape fromunacceptable predicaments. One of these is painful, unresponsive mental disorder. Another isdistressing social circumstances. We have used the public record (historical texts through tonewspapers and electronic resources) to demonstrate that people with no evidence of mentaldisorder may suicide in unacceptable predicaments. We have developed the OperationalizedSuicide Predicaments (OPS) framework, a means of classifying suicide. The OPS allows forsuicide to be classified (as appropriate) as triggered by social factors. It has been found tohave face validity and acceptable correlation. It is hoped the OPS may encourage scholars andclinicians to think beyond the medical model.1 Professor of Psychiatry, University of Tasmania, Australia. S.Pridmore@utas.edu.au;* Corresponding author;2 Professor of Psychiatry, Shiraz University of Medical Sciences, Iran. jamshid_ahmadi@yahoo.com;3 Psychiatrist, Royal Hobart Hospital, Australia. Anil.Reddy@dhhs.gov.tas.au;1

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 6/20121. IntroductionSuicide is the tenth leading cause of death from a global perspective (Levi et al, 2003), butremains to be incompletely understood.For half a century, the academic view has been that all, or almost all those who completesuicide are suffering from a mental disorder. This has led to two unfortunate outcomes. First,this view has logically led to all suicide prevention efforts to be focused on the early detectionand treatment of mental disorder. Second, in some jurisdictions, when suicides occur they arebeen frequently followed by attacks by authorities who have accepted that all suicide is theresult of mental disorder, and thus the occurrence of a suicide indicates health workers arefailing to do their duty.Most lay people easily accept that people may suicide without having a mental disorder – theypoint to the occasional deaths of a jilted lover and the suicide of the person with painfulincurable disease.2. The ProblemThe social science academic community has refused to accept common sense and hassteadfastly maintained that suicide is always or almost always the result of mental disorder. Itis necessary to present some of the usually cited ‘evidence’, to confirm that a problem exists.This evidence comes from psychological autopsies, in which evidence is taken from allsurviving contacts of the deceased (family, friends and medical personnel) and the attempt isthen made to determine whether mental disorder was present or absent. In 1960, Dorpat &Ripley examined a series of suicides and concluded that 100% had been the result of mentaldisorder. In 1984 Robins examined 134 cases and concluded that 94% were the result ofmental disorder. In 1997 Mosicki stated that “a psychiatric disorder is a necessary conditionfor suicide to occur”. In 1999 Jamison stated that there is ‘unequivocal presence of severepsychopathology by those who die by their own hand”. In 2004 Bertolette et al reviewed thepsychological autopsy studies and concluded 98% of those who suicided suffered a mentaldisorder. Also in 2004 Ernst et al examined 10% of cases for whom there was no evidence ofpsychiatric disorder and concluded that there was “probably have an underlying psychiatricprocess”, which the investigators “failed to detect”.In the face of such evidence, those in authority accepted that suicide was almost exclusivelythe result of mental disorder. Our group contested this evidence.2

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 6/20123. Issues with the psychological autopsyThe psychological autopsy was seen as being ‘scientific’ and hence, unassailable. However,shortcomings have been reported.These are retrospective studies and retrospective studies are not accepted as being of highscientific value in any area of social science. Many (Robbins, 1984) did not include controlsamples. Those who gather and evaluate the information used in psychological autopsies havean investment in the outcome of these studies, and while we aspire to objectivity, avoidingbias is always a difficult task (Selkin & Loya, 1979). There are different types ofpsychological autopsy (Scott et al, 2006), leading some authors to state that one study cannotbe compared to another (Abondo, et al, 2008). Many authors have raised concern about thevalidity and reliability (Ogloff and Otto, 1993; Biffl, 1996; Hawton et al, 1998a; Werlang &Botega, 2003, Snider et al, 2006). In addition, Pouliot & De Leo (2006) state that “the vastmajority have used ill-defined instruments”, which means the formulas used to make thediagnoses of mental disorder in “the vast majority” studies were probably not valid.In view of these and other objections and the frequent findings in Asia that mental disorderwas frequently found to be absent in over 50% of completed suicides (Phillips, 2010), therehave been recommendations to standardize psychological autopsies (Conner et al, 2011&2012). While this may help in future studies, the impression is now created that the solutionto suicide is medical, and will take a long time to correct.3. Sociological/sociocultural autopsyEmile Durkheim (1897) wrote what may still be called the most important contribution tosuicide studies. While he acknowledged that in some cases, suicide was the result of mentaldisorder, he contended the major factors were sociological: the ability of society to give theindividual values and goals, and the degree of integration (attachment) gained by theindividual from society. He described ‘anomie’ a situation in society where the usual rulesand regulations do not apply and people lack a moral compass – he described this occurringduring the Industrial Revolution and other periods of social upheaval. It is seen withdevastating effect today in the high suicide rate of some disadvantaged indigenous people(Pridmore & Fujiyama, 2009).Durkheim (1897) also described egoistic suicide. This has been much misunderstood. Inegoistic suicide the individual has inadequate ‘integration’, meaning attachments and support3

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 6/2012from society. This of course applies when there is social disorganization (anomie), however, itcan also be a function of the individual. Durkheim clearly stated people with neurasthenia(difficulty dealing with the stresses of life) were at greatest danger, he also advised against‘excessive individualism’ (an attitude of the individual rather than society, that exposes theindividual to lack of support and fellowship).Space does not allow a full discussion of the work of this genius. The important issue is thathe drew attention to the influence of society on the suicide rate. An issue which has beenassiduously ignored by those who promote mental disorder as the sole/major factor in suicide.Risk factors are of little use in predicting the suicide of the individual (Caine, 2010; Sher,2011, Large, 2011; Pridmore, 2011) but epidemiologically, risk factors for communitysamples can be identified. In addition to mental disorder, the risk factors include being male,single, unemployed, poor (in societies where there is misdistribution of wealth), elderly,physically unwell, excessive use of alcohol. The list of risk factors is extensive, and variessomewhat from one study to the next, but social factors are always found to be important.The breakdown of an important interpersonal relationship is a clear social risk factor (Wyderet al, 2008; Cupina, 2009; Vieira et al, 2009).Two decades ago, Shneidman (1993) concluded that suicide was not always the result ofmental disorder, but always the result of “intolerable psychological pain”. This could arisefrom a variety of factors, including social factors.Models have begun to emerge which take a broader view of suicide. The ‘Cry of pain/Entrapment’ model has been described by Stark et al (2011), in rural settings in Great Britain.Here, in addition to mental disorder and genetic factors, are described the particular stressorsrelated to rural life (such as isolation and social and political exclusion). A similar ‘StrainTheory’ of suicide has been described by Zhang et al (2011) in rural China. Here, the stressorsare listed as relative deprivation, unrealized aspirations and lack of coping skills. It isinteresting that these authors claim, “The strain theory of suicide forms a challenge to thepsychiatric model popular in the West”. Many in the West applaud such efforts.Recently a ‘Sociological Autopsy’ has been described by Scourfield et al (2010), which drawson the tradition of psychological autopsies. They recommend the use of coroner’s files, whichin spite of some limitations, contain a wealth of relevant information. This group (Shiner et al,2009) used the sociological autopsy to demonstrate that for mid-life men, that wheninvestments fail and social bonds are broken, suicide may offer a viable escape. A“Sociocultural Autopsy” was reported by Parkar et al (2009) to describe important factors in4

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 6/2012suicide in a Mumbai (India) slum. Important factors included victimization of women,problem drinking and the impact of beliefs regarding possession and sorcery.4. Predicament suicideOur group developed the concept of “Predicament Suicide” (Pridmore, 2009). A predicamentis an uncomfortable position from which escape is difficult if not impossible, and suicide is anescape option.We suggest there are (for the sake of discussion), two main triggers for suicide, 1) where thereis painful mental disorder which is unresponsive or untreated, and 2) where the major triggerfor suicide is social factors.The first of these triggers, mental disorder, is well established as a trigger. Suicide is morecommon among those with than without mental disorder. For example, the life-time risk ofsuicide for those with major depressive disorder is around 3-4% (Blair-West & Mellsop,2001), while the life-time risk for people with schizophrenia may be as high as 9-13%(Pinikahana et al, 2003).We were interested in searching for evidence of social factors as the trigger for suicide. Weclosely studied the public record (historical texts through to newspapers and electronicresources) for accounts of suicide in people with no apparent history of mental disorder.We studied Ovid’s “The Metamorphoses”, about 250 Mediterranean stories from mythictimes to about the 8 th century BCE (Pridmore & Majeed, 2011). There are 15 accounts ofsuicide, predominantly by humans, but also by a god, a nymph and a centaur, none of whomwere stated to have suffered a mental disorder. The motives were numerous and included lossof a loved individual, physical pain, defeat and loss of status. The Metamorphoses is animportant place in Western culture, and the attitudes and examples contained therein areinfluential.We also studied Old Norse and Finnish folk stories (Pridmore et al, 2011). The Poetic Eddadescribed one example, and The Kalevala described three examples of suicide by people,none of whom were stated to have suffered mental disorder. The motives include escape by ayoung woman from marriage to an aged man, and guilt. These stories have represented invisual art and music and have influenced the thinking of the people of the region.We studied suicide in the West by examining 10 suicides by public figures from one to threemillennia ago, and 10 suicides of public figures of the last 3 decades (Pridmore & McArthur,2009). A comparison revealed the same motives: shame, guilt, sorrow and anger. We were5

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 6/2012able to trace the story of the first 10 people through to the time of the second 10 peoplethrough paintings, sculpture, prose, poetry, songs, opera, theatre and cinema. Thus, we wereable to illustrate the means by which suicide has been transmitted through Western culture tothe present time.We studied the public record of the suicide of 18 people who died in recent decades andfound that loss of reputation was the triggering event (Pridmore & McArthur, 2008). Wefound on the public record, 15 accounts of people who had suicided in the aftermath of hugefinancial loss (Pridmore & Reddy, 2012). While these people would have suffered loss ofreputation to some degree, this was compounded by other significant material losses. Wefound from the public record, 20 examples of men who had completed suicide immediatelyafter being apprehended for paedophilia (Walter & Pridmore, in press). While these mensuffered reputation loss, they also faced incarceration and further harassment.We studied the public record of the suicide of 12 couples who died by suicide (pact; Pridmore& Reddy, 2010). Seven (over half) of these cases involved old people, and in each case, oneor both of the individuals were suffering terminating or painful chronic disease. A smallergroup of young people who had a history of or had been charged with violent acts was alsodescribed.Predicament Suicide is conceptualized as escape from an unacceptable predicament. There aretwo main triggers, 1) painful unresponsive or untreated mental disorder, and 2) socialfactors/stressors. That painful mental disorder predisposes to suicide is beyond doubt. Theabove paragraphs detail studies which we contend that establish beyond doubt, that suicidemay be triggered by social factors/stressors.5. Protest suicideRecently we have studied the public record with respect to people who have suicided as aprotest/political statement (Pridmore & Walter, in press). There are 100-200 cases reported(usually by self-immolation), and this appears to be a discrete entity. Accordingly we haveadded the words “or attempt to change” to our earlier definition. Predicament Suicide may bebetter conceptualized as a means to escape or attempt to change an unacceptable predicament.6. Operationalized Predicament Suicide (OPS)6

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 6/2012We have recently operationalized predicament suicide (OPS) by an arrangement of 4categories, which may assist in the conceptualization and classification of triggers/drivers ofsuicide (Pridmore et al, in press): Category (Cat) A. A mental illness is clearly or probably present, and probably playeda major role in triggering the suicide. No environmental/social (non-mental illness)stressor played a major role. Cat B. An environmental/social (non-mental illness) stressor/s is clearly or probablypresent, which probably played a major role in triggering suicide. No mental illnessplayed a major role. For current purposes, terminal illness and intractable pain areconsidered as ‘external’ stressors. Cat C (combined).Mental illness and environmental/social (non-mental illness) stressors are bothpresent, and both probably played a role in triggering the suicide. In thesecircumstance it is difficult to decide which (if either) was the main trigger for thesuicide. If the influence of one is clearly predominant and the other is clearly trivial,another category may be chosen. Cat U (unclassifiable).There is insufficient or contradictory information. Also, if there is no evidence foreither mental illness or environmental/social (non-mental illness) stressor, this is theappropriate designation. Cat U can be used when dealing with uncertainty.As a result of subsequent investigations, we are considering adding a 5 th category, Cat P, toaccommodate protest suicide. However, although there are over 100 cases of protest/politicalsuicide on the public record, they are extremely rare and none have been encountered in theclinical experience of the first author.In Pridmore et al (in press), 18 experienced psychiatrists (from six different countries) read 12coroner’s reports and categorized them according to the OPS. There was acceptablecorrelation and the raters found the OPS had face validity and was easy to use. It is hoped theOPS will give people the opportunity to take a broader view of suicide, and ease them awayfrom the belief that all those who suicide do so as a result of mental disorder (although, ofcourse, mental disorder is often an important trigger).6. Discussion7

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 6/2012This is an account of the thinking about suicide of a small group of people over a period oftwo decades. The central theme is that the current social science view that all or almost allthose who suicide do so as a consequence of mental disorder. While mental disorder is animportant factor, it is not the only factor, and focusing on the medical approaches will notserve the community well. As expected, suicide prevention strategies which focus on medicalaspects have failed to reduce suicide rates anywhere around the world (De Leo & Evans,2004; Page et al, 2012). It is time to rethink the role of mental illness in suicide (Phillips,2010).We have introduced the concept of predicament suicide, which holds that individuals usesuicide to escape (in rare instances, change) unacceptable predicaments/circumstances.We have given evidence of people taking their lives to avoid loss of reputation, loved ones,health, and finances. Our methods of using the public record (historical texts through tonewspapers and electronic resources) can be criticized as not being sufficiently ‘scientific’,which is to say, there is no place in science for common sense. Such records contain a vastvolume of valuable information.We have developed an objective system (Operationalized Predicament Suicide; OPS) whichcan be used to classify suicide, it has 4 categories, one of which allows the suicide to beclassified as due to social factors. It is hoped the existence of the OPS will encourage scholarsand clinicians to take a broader view of suicide other than the predominant suicide-is-alwaysdue-to-mental-disorderview.AcknowledgmentWe are indebted to Dr Piantato Ennio for his support.ReferencesAbondo M, Masson M, Le Gueut M, Milleet B. [Psychiatric autopsy: its uses and limits inFrance.] (French). Encephale 2008; 34:343-346.Bertolote J, Fleischmann A, De Leo, D, Wasserman D. Psychiatric diagnoses and suicide:revisiting the evidence, Crisis 2004; 25:147-155.Biffl, E. Psychological autopsies: do they belong in the courtroom? American Journal ofCriminal Law 1996; 24: 123-146.8

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 6/2012Blair-West G, Mellsop G. Major depression: does a gender-based down-rating of suicide riskchallenge its diagnostic validity? Australian and New Zealand Journal of Psychiatry 2001;35:322-328.Caine E. Preventing suicide is hard to do. Psychiatric Services 2010; 61:1171.Conner K, Beautrais A, Brent D, Conwell Y, Phillips M, Schneider B. The next generation ofpsychological autopsy studies. Part I. Interview content. Suicide and Life ThreateningBehavior 2001; 41:594-613.Conner K, Beautrais A, Brent D, Conwell Y, Phillips M, Schneider B. The next generation ofpsychological autopsy studies: Part 2. Interview procedures. Suicide and Life ThreateningBehaivor 2012; 42:86-103.Cupina D. Live events, gender and suicidal behaviors in the acute community setting.Australasian Psychiatry 2009; 17:233-236.De Leo D, Evans R. International Suicide Rates and Prevention Strategies. Cambridge, MA:Hogrefe & Huber. 2004.Dorpat T, Ripley H. A study of suicide in the Seattle area. Comprehensive Psychiatry 1960;1:349-359.Durkheim E. Suicide: A Study in Sociology, Free Press, New York. (Originally published inFrench in 1897; translated and published in English in 1951.)Ernst C, Lalovic A, Lesage A, Seguin M, Tousignant M, Turecki G. Suicide and no axis Ipsychopathology. BMC Psychiatry 2004; 30:7.Hawton K, Appleby L, Platt S, Foster T, Cooper J, Malmberg A. The psychological autopsyapproach to studying suicide: a review of methodological issues. Journal of AffectiveDisorders 1998; 50:269-276.Jamison K. Night falls fast: Understanding suicide. New York: Vintage books, 1997.Large M, Ryan C, Nielssen O. The validity and utility of risk assessment for inpatient suicide.Australasian Psychiatry 2011; 19:507-512.Mosciki E. Identification of suicide risk factors using epidemiologic using epidemiologicalstudies. Psychiatric Clinics of North America 1997; 20:499-517.Ogloff, J, Otto R. Psychological autopsy: clinical and legal perspectives. St Lewis LawReview 1993; 37:607-646.Page A, Taylor R, Gunnell D, Carter G, Morrell S, Martin G. Effectiveness of Australianyouth suicide prevention initiatives. British Journal of Psychiatry 2011;199:423-429.9

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 6/2012Phillips M. Rethinking the role of mental illness in suicide. American Journal of Psychiatry2010; 167:731-733.Pinikahana J, Happell B, Keks N. Suicide and schizophrenia: a review of the literature for thedecade (1990-1999) and implications for mental health nursing. Issues in Mental HealthNursing 2003; 24:27-43.Pouliot L, De Leo D. Critical issues in psychological autopsy studies’, Suicide and Life-Threatening Behavior 2006; 35:491-510.Pridmore S. Suicide risk factors for NSW. Australian and New Zealand Journal of Psychiatry2011; 45:601-602.Pridmore S, Fujiyama H. (2009). Suicide in the Northern Territory (Australia) 2001-2006.Australian and New Zealand Journal of Psychiatry 2009; 43,1126-1130.Pridmore S, Majeed Z. The suicides of The Metamorphoses’. Australasian Psychiatry 2011;19:22-24.Pridmore S, McArthur M. Suicide and reputation damage. Australasian Psychiatry 2008;16:312-316.Pridmore S, McArthur M. Suicide and Western culture. Australasian Psychiatry 2009; 17:42-50.Pridmore S, Reddy A. Suicide by couples from the public record. Australasian Psychiatry2010; 18:431-436.Pridmore S, Reddy A. Financial loss and suicide. Malaysian Journal of Medical Science 2012;19:74-76.Pridmore S, Walter G. Protest suicide. Australasian Psychiatry, in press.Pridmore S, Ahmadi J, Majeed Z. Suicide in Old Norse and Finnish folk stories. AustralasianPsychiatry 2011; 19:321-324.Pridmore S, Kuipers P, Majeed Z, Restifo S, Lee A, Appleton J. A pilot investigation of theoperationalized predicaments of suicide (OPS) framework. Malaysian Journal of MedicalScience, in press.Robins, E. The Final Months. A study of the lives of 134 persons who committed suicide.Oxford: Oxford University Press. 1984.Scott C, Swartz E, Warburton K. (2006). The psychological autopsy: solving the mysteries ofdeath. Psychiatric Clinics of North America 2006; 29:805-822.Schnidman E. Suicide as psychache. Journal of Nervous and Mental Disease 1993; 181:145-147.10

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 6/2012Scourfield J, Fincham b, Langer S, Shiner M. Sociological autopsy: an integrated approach tothe study of suicide in men. Social Science and Medicine 1012;74:466-473.Selkin J, Loya F. Issues in the psychological autopsy of a controversial public figure.Professional Psychology 1979; 19:87-93.Sher L. Is it possible to predict suicide? Australian and New Zealand Journal of Psychiatry2011; 45:342.Viera L, Freitas M, Pordeus A, Lira S, Silva J. [‘Broken hearted teenagers’: adolescents thathad gone through suicide attempt.] [Portugese] Cien Saude Colet. 2009;14:1825-1834.Walter G, Pridmore S. Suicide and the publicly exposed pedophile. Malaysian Journal ofMedical Science, in press.Wyder M, Ward P, De Leo. Separation as a suicide risk factor. Journal of Affective Disorders2009; 116:208-213.Shiner M, Scourfield J, Rincham B, Langer S. When things fall apart: gender and suicideacross the life-course. Social Science and Medicine 2009; 69:738-746.Snider J, Hane S, Berman A. Standardizing the psychological autopsy: addressing the Daubertstandard. Suicide and Life-Threatening Behavior 2006; 36:511-518.Stark C, Riordan V, O’Connor R. A conceptual model of suicide in rural areas. Rural RemoteHealth 2011; 11(2):1622.Werlang S, Botega N. A semistructured interview for psychological autopsy: an inter-ratedreliability study. Suicide and Life-Threatening Behavior 2003; 33326-330.Zhang J, Wieczorek W, Conwell Y, Ming Tu X. Psychological strains and youth suicide inrural China. Social Science and Medicine 2011; 72:2003-2009.11

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 7/2012Title: Breast cancer and socio-economic factorsAuthors: Anees B. Chagpar; 1 Mario Coccia; 2 *Type: Original ArticleJEL classification: O33; O50; H51;Keywords: Breast Cancer, Oral Contraceptive Pill, GDP per capita, Computed Tomography,Wealth.AbstractPurpose: The aim of this study is twofold – on the one hand, to analyze the relationshipbetween incidence of breast cancer, income per capita and medical equipmentacross countries; after that, the study here discusses the drivers of the incidence ofbreast cancer across countries in order to pinpoint differences and similarities.Methods: The indicators used are incidence of breast cancer based on Age-standardized rate(ASW); Gross domestic product (GDP) per capita by purchasing power parity(current international $); computed tomography (CT) for cancer diagnosis. Data1YALE UNIVERSITY -- THE BREAST CENTER -- SMILOW CANCER HOSPITAL AT YALE-NEW HAVENYale School of Medicine, 20 York Street, New Haven, CT 06510 USAPhone: 203-200-1518- Fax: 203-200-2503Email: anees.chagpar@yale.edu2 CNR -- NATIONAL RESEARCH COUNCIL OF ITALY & GEORGIA INSTITUTE OF TECHNOLOGYAddress: CERIS -- Institute for Economic Research on Firm and GrowthCollegio Carlo Alberto - via Real Collegio, n. 30 - 10024 Moncalieri (Torino) - ITALYTel.: +39 011 68 24 925 - Fax : +39 011 68 24 966email: m.coccia@ceris.cnr.it* Mario Coccia thanks the staff of Ceris-CNR (Italy), Yale University and Georgia Institute of Technology(USA) for main research support. In addition, he gratefully acknowledges financial support from the CNR -1

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 7/2012include 52 countries. The statistical analysis is carried out by correlation, ANOVAand an econometric modeling based on a multiple regression model of the breastcancer incidence on two explanatory variables.Results: Partial correlation is higher: r breast cancer, GDP CT =60.3% (sign.0.00). The estimatedrelationship shows an expected incidence of breast cancer increase of approximately0.05% for a GDP increase of 1% and an expected incidence of breast cancer increaseof approximately 3.23% for a CT increase of 1%. ANOVA confirms that incidence ofbreast cancer is higher across richer countries, ceteris paribus.Conclusions: Empirical evidence shows that the breast cancer tends to be higher across richercountries, measured by GDP per capita and number of Computed Tomography.The main determinants of these findings can be due to several socio-economicfactors, mainly localized in richer countries. In addition, this research mayprovide an alternative interpretation to the theory of Oh et al. (2010) on theinfluence of latitude on breast cancer, focusing on socio-economic factors ratherthan biologic root causes.1. IntroductionThe aim of this paper is to answer to the following questions:• How does wealth of nations affect the incidence of breast cancer in modern societies?• What are the drivers of higher incidence of breast cancer across countries in order topinpoint differences and similarities?Breast cancer forms in tissues of the breast, usually the ducts (tubes that carry milk to thenipple) and lobules (glands that make milk) 3 . Breast cancer is the most frequent form ofcancer affecting women in the world (GLOBOCAN, 2008). Table 1 shows the incidence andmortality of the most frequent cancer for women and in particular the highest rate ofincidence and mortality of the breast cancer.From 1975 through 1977, among women diagnosed with breast cancer in the United States,about 75% survived to the disease at least 5 years. Since 2007, although the incidence rate ishigher than 1975, the breast cancer death rate has been declining steadily (Howlader et al.,2010, cf. Evans and Howell, 2007). According to National Cancer Institute (2012) estimates,new cases of breast cancer in the United States are 230,480 (female) and 2,140 (male)National Research Council of Italy for visiting at Yale University where this research has been originated. Wethank Diego Margon for valuable research assistance. The usual disclaimer applies.3 Definition by National Cancer Institute (2012)2

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 7/2012whereas deaths are 39,520 (female) and 450 (male). The presence of a significant familyhistory is a highly important risk factor for the development of breast cancer but this operatesin association with other main socio-economic determinants. This study analyzes therelationship between the incidence of breast cancer and the wealth of nations measured byboth Gross Domestic Product (GDP) of countries and medical equipment (ComputedTomography) and other elements. Several works have provided many valuable insights intothe breast cancer research, though, how overall wealth of countries, associated to geoeconomiclocation, can affect the incidence of breast cancer of countries has not beenaccurately explored. This analysis can provide main findings for the main scientific debate tounderstand vital interactions and to design efficient and efficacious health policy asprevention platforms against breast cancer across countries.Table 1. Most frequent cancers for women (World data)IncidenceMortalityCANCER Number ASR (W) Number ASR (W)Breast 1384155 39.0 458503 12.5Cervix uteri 530232 15.3 275008 7.8Colorectum 571204 14.7 288654 7.0Lung 515999 13.6 427586 11.0Stomach 348571 9.1 273489 6.9Corpus uteri 288387 8.2 73854 2.0Ovary 224747 6.3 140163 3.8Note: Age-standardized rate (W). Source: GLOBOCAN 2008 (IARC)-Section of CancerInformation (4 Nov. 2011).2. Theoretical framework and related worksBreast cancer is the fifth cause of death from cancer overall and it is the leading cause ofcancer in developed countries (about 189 000 deaths according to the estimate ofSurveillance, Epidemiology, and End Results - SEER). In recent years breast cancer isincreasing also in developing countries with 12.7% of total deaths (cf. Agarwal et al., 2007).It is the most diagnosed cancer among females from 30s to 50s (Kuroki-Suzuki et al., 2010).Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program of the U.S. National CancerInstitute shows that over 2004-2008 the median age of the breast cancer incidence is 61years: 0.0% is diagnosed under age 20; 1.9% in the range 20 – 34 years of age; 10.2%between 35 and 44; 22.6% in 45 - 54; 24.4% in the range 55 and 64; 19.7% between 65 and74; 15.5% between 75 and 84; and 5.6% for women greater than 85 years of age (SEER,3

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 7/20122012). During the same period the median age of US mortality for breast cancer is 68 years,with an age-adjusted death rate equal to 23.5 per 100,000 women per year.Table 2 shows the incidence and mortality rates by race: the higher incidence is for whitewomen, whereas the mortality is higher for black ethnicity.Table 2. Incidence and death rates by race (Source: SEER, 2012)Race/EthnicityIncidenceper 100,000 womenFemaleDeathper 100,000 womenAll Races 124.0 23.5White 127.3 22.8Black 119.9 32.0Asian/Pacific Islander 93.7 12.2American Indian/Alaska Native 77.9 17.2Hispanic 92.1 15.1Table 3 shows the Annual Percentage Change (APC %) of the incidence of breast cancer thathas positive and negative cyclical fluctuations over time, whereas the rate of mortality ofwomen is reduced in 1990-2008 in comparison with 1975-1990 period.Table 3. The join point trend with associated APC % for cancer of the breast over 1975-2008. All RacesIncidence and death (Source: SEER, 2012)TrendPeriod Incidence Mortality1975-1980 0.51980-1987 4.01987-1994 0.21994-1999 1.71999-2005 2.12005-2008 0.70.4(1975-1990)2.2(1990-2008)The overall 5-year relative survival over 2001-2007 period is 89.1% (SEER, 2012): about90% for white women and 77% for black women. The relative survival also depends on thestage at diagnosis: if it is localized the 5-year relative survival is higher than 98%, in case ofmetastases the survival is about 23.3%.Figure 1 shows the rate of incidence of the breast cancer in age-standardized rate across somecountries: higher values are in USA, Canada and Australia, instead lower ones in Republic ofKorea, Japan and India. Developed countries show an increasing trend, except US andAustralia where, since 1990, there is decreasing trend.4

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 7/2012Figure 1. Trends of the incidence of breast cancer in selected countries: age-standardized rate (W) per 100,000.Note: Australia: www.aihw.gov.au; Canada: www.statcan.gc.ca; India: Chennai cancerregistry; Japan: Miyagi, Osaka and Yamagata cancer registries; Republic of Korea:www.ncc.re.kr; USA: SEER program: seer.cancer.govSource: WHO (www.who.int/gho) from GLOBOCAN 2008 (IARC), Section of CancerInformation (16/12/2011)Incidence and mortality from breast cancer depend on several determinants such as food,environment, pollution, screening programs and so on. Botha et al. (2003) analyze 16European countries and confirm that the incidence of breast cancer has been increasing.Instead, the reduction in mortality trend of breast cancer is noted in several countries such asDenmark, Finland, Ireland, Norway, UK, Austria, France, Germany, Italy; the decreasing ratebegins in US.Agarwal et al. (2007) argue that the incidence of breast cancer is lower in Asian countries,though the mortality rate is higher than western countries. As far as developing countries areconcerned, Mittra (2011, p. 121) shows that the incidence of breast cancer is increasing andthat when it is diagnosed, the stage is often advanced with metastases and/or implications forregional lymph nodes. Instead, Agarwal et al. (2007, p. 1032) display that in developingAsian countries the higher rate of breast cancer is within younger women in comparison withdeveloped Asian and western geo-economic areas. This result is due to low information about5

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 7/2012breast cancer, dietary habits, increasing life expectancy, lack of screening plan, low healthcare facilities, socio-cultural barriers, as well as traditional alternative medicine that generatesa higher mortality rate (cf. also Agarwal et al., 2011; El Saghir et al., 2011). Lakkis et al.(2010, pp. 223-224), analyzing Lebanon, find that the proportion of breast cancer is 38.2% oftotal cancers in women and show an interesting comparison of this country with other geoeconomicareas. In particular, in Lebanon the breast cancer is lower than US, West Europeand Israel, though is higher than Arab regional area, Iran and Malaysia. According to theseauthors the causes can be the awareness of this cancer among Lebanon women, theimplementation of screening programs and the modernization in the reproductive patters ofwomen. Some researches claim that mammographic screening is an apt and cheap strategy todetect the breast cancer in the early stages and improves a management of this disease,though some barriers can be due to socio-economic and cultural features within developingcountries (Yip et al., 2011). Mittra (2011) argues that the most important aspect fordeveloping countries is to assure the minimum level of cancer care to these populations inorder to sharply reduce the incidence and mortality of breast cancer. In addition, other mainissues of developing countries are the higher rate of illiteracy and cultural barriers, associatedto lack of funding, health infrastructures, public health schemes of prevention, etc.Breast cancer research has also investigating the main causes across populations, consideringcultural, social and economic profiles. Botha et al. (2003) show that the incidence of breastcancer tends to be higher in advanced socio-economic countries in North and West Europedue to some factor risks such as “avoidance of childbearing” (p. 1727). Cogliano et al. (2005)argue that combined oral contraceptives (OCs) have been associated to an increased risk ofbreast cancers among users. Ursin et al. (1998) show: “breast cancer risk is elevated amongwomen with long duration of use which began at an early age. . . . before age 20” (p. 182).Oh et al. (2010), investigating the causes of breast cancer, have carried out an interestingresearch about the breast cancer seasonality. They argue that breast cancer is more diagnosedin spring and fall, this seasonality is higher across population distant from equator and thisresult is pronounced among women living in rural areas. Moreover, the overall incidence ofbreast cancer, over 2005-2006, increases as the latitude of population residence increases (p.233, passim). The relationship latitude and breast cancer, according to these authors may bedue to the complex season sunlight mediation of Vitamin D and of nocturnal peak level andduration. This finding could be the basis to analyze the biological rather than socialdeterminants of breast cancer patterns. Klassen and Smith (2011), instead, review with6

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 7/2012accuracy the scientific literature about the main relationship between social class and breastcancer, since the “breast cancer in women has historically been seen as a ‘cancer ofaffluence’ ” (p. 217). They confirm the high association between breast cancer incidence andhigher social class groups, though some variation of risk is due to modernization based onphysical activity and changes of reproductive habits. Klassen and Smith (2011, p. 219ff) alsolist some breast cancer risks factor that are difficult to isolate in individual effects, such as:greater weight by women is associated with an higher risk for post-menopausal; estrogen inoral contraceptive and hormone therapy, alcohol and smoking, etc. In addition, they note thataffluent western populations have rate of breast cancer higher than Africa and Asia. Socialclass is not a direct determinant of breast cancer, but some social classes in several countiesare an indicator of behavior and style of life that contribute to increase the breast cancer riskof woman. This result is important because breast cancer of younger women can be due togenetic risk factors, whereas in post-menopausal woman is associated to lifestyle of socialclass (Klassen and Smith, 2011, p. 230). In addition, higher incidence of breast cancer inhigher social class is associated to higher mortality of women of lower social class (andcountries dominated by these social structure) that, vice versa, do not have access toadvanced treatments and effective anticancer drugs.This theoretical background shows that breast cancer has a heterogeneous diffusion betweenand within countries. It is important to analyze the relationship between diffusion of thebreast cancer and wealth of nations in order to pinpoint systemic drivers and provide vitalbest practices to design fruitful health policy across countries for a better prevention, vast andaccurate screening programs among women, diagnosis at early stages, and more effectiveanticancer treatments. Before discussing the results, we describe the methodology ofresearch.3. MethodThe critical hypothesis (Hp) of this study is:Hp 1: The breast cancer tends to be higher across richer countries.In fact, richness and modernization may spur behavior and style of life that contribute toincrease the breast cancer risk of woman.The purpose of the present study is to see whether statistical evidence supports thishypothesis, in order to analyze the main determinants and support an accurate prevention andhealth information plan across populations. The structural indicators used are:7

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 7/2012Incidence of breast cancer based on Age-standardized rate (ASW), that is thenumber of new cases per 100 000 persons per year. An age-standardized rate is therate that a population would have if it had a standard age structure. Standardizationis necessary when comparing several populations that differ with respect to agebecause age has a powerful influence on the risk of cancer. Data of worldwidebreast cancer are based on 2008 year from the source GLOBOCAN (2008).Gross domestic product (GDP) per capita by purchasing power parity - PPP(current international $) 1994-2000 period (arithmetic mean). Gross domesticproduct (GDP) is a measure of the economic activity. It is defined as the value ofall goods and services produced minus the value of any goods or services used intheir creation. Data are from World Development Indicators by World Bank 2008.Medical equipment for cancer diagnosis is measured by Computed Tomography(CT) - Total density per 1 000 000 population. As worldwide data on screeningmammography examinations are not available, the presence of this medicalequipment is a main proxy to assess the general capacity of screening amongcountries. In addition, this indicator also shows the quality of health service indiagnostics and also therapeutics, associated to the level of development ofcountries. Several research reports the effectiveness of magnetic resonance imaging(MRI) in making diagnosis, however MRI scanner can provide difference indiagnostic accuracy. The CT scanner does not generate a difference in performancefor daily clinical use and provides; “images in the surgical position, and it has beenreported as a useful diagnosing in the extent of breast cancer” (Kuroki-Suzuki,2010, p. 15). For this reasons, we use CT as main marker of screening capacity ofbreast cancer across countries. Data consider 2008 period and are by World HealthOrganization (2012).Data are based on 109 countries that have been subjected to a process of horizontal andvertical cleaning, eliminating outliers. Final dataset, with all variables, includes 52 countries.The normal distribution of variables is checked by Curtosi and Skewness coefficients, as wellas by the normal Q-Q plot (tab.4), using the statistics software SPSS (Statistical Package forthe Social Sciences). Data are analyzed through descriptive statistics, correlation andregression analysis, and ANOVA to measure the interaction between breast cancer andwealth across countries. In particular, correlation analyzes the association by bivariate8

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 7/2012correlation and partial correlation, with control variables latitude, computed tomography (CT)and magnetic resonance imaging (MRI); coefficient of correlation r has a range 1 r +1.Regression analysis is based on the functional relationship:Incidence of Breast Cancer i, t = f (GDP i, t-n, Medical Equipment -CT i, t)Assumption 1: The level of wealth of countries at time t-n affects the breast cancer trends ofthe country i, at time t.Assumption 2: Medical equipment at time t plays a vital role for screening the breast cancer attime t of the country i.The specification is based on a multiple regression Log Linear model with two explanatoryvariables:LN BREAST Cancer( ASR)i, 2008 0 1LNGDP PPPi,(19942000) 2LN Medical Equipment(CT )i,2008 ui,tRemark: the i subscript indicates the country and t the time; GDP-PPP is the arithmetic meanover 1994-2000.In addition, the study here considers two sets (1 and 2), each of size n, represented by: 1)countries within the temperate zone North and South (from 23.5 degrees North latitude to theapproximately 66.5 degrees north latitude and from approximately 23.5 degrees south latitudeto the Antarctic Circle: at approximately 66.5 degrees south latitude) and 2) complementaryset of countries not in the temperate zone.Assumption: countries of temperate zone have better socio-economic-environmental locationsthat spur fruitful patterns of economic growth.Remarks: The favorable geo-economic location of countries in temperate zone, due to higherlatitude, support economic growth, consumptions, needs, habits and style of life typical ofadvanced countries.Statistical hypotheses, to test Hp 1 by the average GDP per capita within these sets 1 and 2,are:H 0 = 1 (average incidence of breast cancer ASW) = 2 (average incidence of breast cancer ASW)H 1 : 1 (average incidence of breast cancer ASW) 2 (average incidence of breast cancer ASW)It will be assumed that the sample variances are all equal. From the analysis of variance(ANOVA), considering the null hypothesis and F-distribution, we would expect a large valuefor the F-test in order to reject H 0 in favor of H 1. These statistical analyses are carried out bySPSS software.9

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 7/20124. ResultTable 4 shows the arithmetic mean, std. deviation and confirms the normality of thedistribution of variables. Other main results are in table 5-7.Table 4. Descriptive StatisticsMeanStd.Deviation Skewness KurtosisLN BREAST C. (ASR) 3.69 0.61 -0.35 -0.28LN GDP PPP 8.88 1.11 -0.44 -0.65LN CT 1.29 0.18 -0.84 0.95Note: ASR is the incidence of breast cancer based on Agestandardizedrate (ASW); GDP (Gross Domestic Product), CT(Computed Tomography)Table 5. CorrelationsLN GDP PPPLN BREAST C.(ASR)LN CTLN GDP PPPPearson Correlation 1 .695 ** .645 **Sig. (2-tailed) .000 .000LN BREAST C. Pearson Correlation 1 .993 **(ASR) Sig. (2-tailed) .000LN CTPearson Correlation 1Sig. (2-tailed)Note: ASR is the incidence of breast cancer based on Age-standardized rate (ASW);GDP (Gross Domestic Product), CT (Computed Tomography) ** Correlation issignificant at the 0.01 level (2-tailed).Control VariablesLN CTTable 6. Partial CorrelationLNBREASTLN GDP PPP C. (ASR)LN GDP PPP 1.000 .603Significance (2-tailed) . .000Note: ASR is the incidence of breast cancer based on Agestandardizedrate (ASW); GDP (Gross Domestic Product), CT(Computed Tomography).Table 7. Parametric estimates, OLS results:incidence of breast cancer on GDP per capita and CT –Log-linear modelEstimated relationship A R 2 Adj F Sig.LN BREAST C. (ASR) i = 0.94*** +0.05LNGDP i *** +3.23LNCT i *** 0.99 2714.48 0.00(0.07) (0.01) (0.06) S=0.06Predictors: (Constant), LN GDP-PPP, LN CTA Definitions: The dependent variable is the Incidence of breast cancer based on Age-standardized rate (ASW)-2008. The explanatory variables are Gross domestic product (GDP) per capita by purchasing power parity - PPP(current international $) 1994-2000 period (arithmetic mean); Medical equipment is Computed Tomography -Total density per 1 000 000 population-2008. The standard errors of the constant and regression coefficients aregiven in parentheses. R 2 Adj is the coefficient of determination adjusted, below it there is S the standard error of10

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 7/2012the estimate; to the right, F is the ratio of the variance explained by the model to the unexplained variance, andits Sig. =significance. *** The parameter is significant at 1 percent.The first thing to be said about these results is that there is a high correlation among variables(higher than 64%), significant at the 0.01 level (tab. 5). In addition, if the relationshipbetween incidence of breast cancer and GDP per capita is analyzed by partial correlation (tab.6), controlling -ceteris paribus- the number of computed tomography across countries,r breast cancer, GDP CT =60.3% (sign.0.00). Table 7 shows the estimated Log-linear model thatexplains more than 90% variance in the data. The parametric estimates of the model areunbiased and the significance of coefficients and the explanatory power of the equation areexcellent. In particular, the estimated relationship of multiple regression shows an expectedincidence of breast cancer increase of approximately 0.05% for a GDP increase of 1%(ceteris paribus CT) and an expected incidence of breast cancer increase of approximately3.23% for a CT increase of 1% (ceteris paribus GDP). Appendix shows the standardizedresidual plots (Histogram in Figure 1A, Normal probability plot in Figure 2A).In order to apply the ANOVA, we calculate the descriptive statistics for the two sets. Table 8shows as average incidence of breast cancer based on Age-standardized rate (ASW) clearlyincreases across richer countries of temperate zone that have also higher latitude and bettersocio-economic-environmental locations that spur fruitful patterns of economic growth.Table 8. Descriptive statistics of variables across countries of non temperate and temperate zone.ZoneNONTemperateZoneTemperateZoneMeanStd.Statistic Std. Error DeviationSkewness KurtosisGDP 1994 2000 Per capita 4030.77 774.47 3285.81 0.67 -1.28Population 28266166.67 6802120.10 28858951.50 1.32 0.89ASR W 2008 24.19 1.64 6.94 -0.44 0.49Cumulative risk breast cancer 2008 2.58 0.18 0.74 -0.54 0.48MRI per million people 0.99 0.31 1.33 1.69 2.37CT per million people 2.28 0.61 2.60 1.04 -0.53Latitude (modulus) 12.01 1.59 6.75 -0.25 -0.91LN MRI (Magnetic Resonance Im.) -0.76 0.39 1.54 -0.27 -0.83LN CT (Computed Tomography) 0.04 0.32 1.38 0.15 -1.58Valid N (listwise) 18GDP 1994 2000 Per capita 15833.63 1957.24 11412.55 1.34 3.08Population 17880852.94 4457212.71 25989792.88 2.71 8.90ASR W 2008 59.38 4.32 25.16 0.19 -0.73Cumulative risk breast cancer 2008 6.36 0.47 2.71 0.15 -0.74MRI per million people 7.57 1.55 9.06 2.60 8.93CT per million people 15.14 3.17 18.51 3.23 13.91Latitude(Modulus) 44.39 1.66 9.65 0.09 -0.71LN MRI (Magnetic Resonance Im.) 1.54 0.20 1.13 -0.25 -0.30LN CT (Computed Tomography) 2.39 0.19 1.03 -0.50 0.48Valid N (listwise) 2811

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 7/2012Note: ASR is the incidence of breast cancer based on Age-standardized rate (ASW); GDP (Gross Domestic Product),CT (Computed Tomography)Correlation with control variable Latitude, Magnetic Resonance Imaging (MRI) andComputed Tomography (CT) shows a high coefficient 62.8% between incidence of breastcancer based on Age-standardized rate (ASR W) and Gross domestic product (GDP) percapita by purchasing power parity - PPP (current international $) 1994-2000 period (table 9).Table 9. Correlation controlling Latitude, MRI and CTControl Variables ASR W 2008GDP 1994-2000PCCorrelation 1.000 .628ASR W 2008 Significance (2-tailed) . .000Latitudedf 0 39LN MRICorrelation 1.000LN CTGDP 1994-2000 PC Significance (2-tailed) .df 0Note: ASR is the incidence of breast cancer based on Age-standardized rate (ASW); GDP (Gross DomesticProduct), CT (Computed Tomography); MRI (Magnetic resonance Imaging)In addition, if: set 1 is represented by countries of temperate zone with average incidence of breastcancer based on Age-standardized rate (ASR W) equal to 59.38 (St. error 4.32). Thisgroup has also a higher GDP per capita. set 2 includes countries not in the temperate zone. Group 2 has an average incidence ofbreast cancer based on Age-standardized rate (ASR W) equal to 24.19 (St. Error 1.64).In short,µ temperate zone set 1 = 59.38 ASR Wµ temperate zone set 2 = 24.19 ASR WThese averages ASR W between these two sets are analyzed by ANOVA that assumesequality of variance across groups.Table 10. ANOVA of countries of temperate zone vs. Non temperate zone based on ASR W 2008Sum of Squares df Mean Square F Sig.Between Groups 14567.659 1 14567.659 33.547 .000Within Groups 21712.631 50 434.253Total 36280.290 51Note: ASR is the incidence of breast cancer based on Age-standardized rate (ASW);12

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 7/2012Table 10 shows the significance value of the F test in the ANOVA that is less than 0.001.Thus, we must reject the hypothesis H 0 that average incidence of breast cancer based on Agestandardizedrate (ASW) is equal across sets of countries in temperate and non temperatezone. Although the “variability within groups” is 59.85% of the total, the “variability betweengroups” displays a considerably high value, equal to 40.15%. Hence, the systematic effect ofgreater incidence of breast cancer based on Age-standardized rate (ASW) could be due tohigher GDP per capita that may spur behavior and style of life of populations that contributeto increase the breast cancer risk of woman.If ANOVA is repeated, mutatis mutandis, per three sets of countries: non temperate zone,temperate zone north and temperate zone south, results are in table 11.Table 11. ANOVA of countries of temperate zone North and South vs. Non temperate zonebased on ASR_W_2008Sum of Squares df Mean Square F Sig.Between Groups 15491.632 2 7745.816 18.257 .000Within Groups 20788.657 49 424.258Total 36280.290 51Note: ASR is the incidence of breast cancer based on Age-standardized rate (ASW);Table 11 confirms, de facto, previous results; the significance value of the F-test in theANOVA table that is less than 0.001: we must also here reject the hypothesis H 0 that averageincidence of breast cancer based on Age-standardized rate (ASW) is equal across these sets ofcountries in North/South temperate and non temperate zone. In this case “variability withingroups” is 57.30% of the total, whereas the “variability between groups” displays a highervalue than previous binomial case, equal to 42.70%. In addition the cumulative risk of breastcancer is higher in temperate zone about 6.35 (average between North and South) vs. 2.6 ofcountries in non temperate zone Hence, this analysis seem to display that the systematiceffect of higher incidence of breast cancer based on Age-standardized rate (ASW) could bedue to some drivers of socio-economic factors, mainly localized in richer countries that willbe discussed in the next section. In addition, ANOVA can provide an alternativeinterpretation of the theory of Oh et al. (2010) on the influence of latitude on breast cancer,focusing on socio-economic factors rather than biologic root causes.5. Discussion on socio-economic determinants of breast cancer incidenceStudies have estimated that approximately 50% of breast cancer incidence can be due togenetic, physiologic, environmental, or behavioral risk factors (alcohol consumption,13

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 7/2012smoking, etc.) with genetic risk factors accounting for 5-10% of breast cancer cases (cf.Evans and Howell, 2007; Madigan et al., 1995; Geber et al., 2003). Empirical evidenceshows that the breast cancer incidence tends to be higher across richer countries, measured byGDP per capita and number of Computed Tomography. The drivers of these findings can bedue to several factors, mainly localized in richer countries that are group in three main areas: The wealth, well-being and current socio-economic changes of richer countries are proneto a higher demand of two main innovations for fertility control and post-menopausaltreatments represented by Oral Contraceptive pill (OCs) and Hormone Therapy (HT).Exogenous exposures to estrogen, presents in OCs and HT, increase the breast cancer risk(Klassen and Smith, 2011, p. 219). Travis and Key (2003) discuss about theepidemiological and experimental evidence of estrogen in the etiology of breast cancer(p.239). They show that women currently using OCs and/or who had used them in thepast 10 years have a slightly higher risk of breast cancer. Instead, the breast cancer riskamong women that use HT for 5 years or longer is 35% (Travis and Key, 2003, p. 238.).Gaffield et al. (2009) evidence as women who took OCs in the period before the 1975may be at greater risk (p. 372). Because of high adverse effects of OCs, there has been areduction of hormone in their content. In fact, estrogen dose greater than 50µgcharacterizes pills between 1964 and 1971, for instance at the beginning Envoid (the firstcontraceptive pill) contained 150µg estrogen and 9.85µg progestin, in 1965 the contentwas 100µg estrogen and 2.5µg progestin (Tyrer, 1999, p. 13S). Since 1983 the majorityof pills has a dose of about 50µg. Higher risk of breast cancer in richer countries may bedue to several factors. First of all, the industrialization process in many countries hasincreased the wealth and wellbeing with affluent social class, mainly in westerncountries. The improvement of average social class is “the fundamental driver of materialand social resources, and occurs ‘logically and materially prior its expression in thedistribution of occupation, income, wealth, education and social status’ ”(Klassen andSmith, 2011, p. 231). Since 1960s, the use of OCs has had an exponential growth and theworldwide users of contraceptive pill was greater 12.5 million in 1967 (Tyrer, 1999, p.12S) and about 200 million women worldwide in 1996. Nowadays OCs is widely usedacross all countries. Tyrer (1999, p. 15S) claims that: “by the end of reproductive years,>80% of United States women have used the pill for an average of about 5 years”. Recentmedical literature confirms a possible association between breast cancer and OCs eitheroverall or especially in subgroups of women. For instance, Travis and Kay (2003) show14

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 7/2012that women who were currently using combined oral contraceptives (containing anestrogen and a progestogen) or who had used them in the past 10 years, they have aslightly higher risk of having breast cancer diagnosed. In particular, some: “Experimentaldata suggest that conventional estrogen treatment regimens, both as oral contraceptives(OCs) and hormone therapy (HT). . ., upset the normal estrogen/androgen balance andpromote ‘unopposed’ estrogenic stimulation of mammary epithelial proliferation and,hence, potentially breast cancer risk” (Dimitrakakis and Bondy, 2009, original emphasis).Barnes et al. (2011) argue that hormone therapy has the highest “population attributablerisks . . . . of 19.4%” for overall invasive tumors (p. 345). Other research shows differentresults: OCs are not associated to an increased risk of breast cancer (cf. Rosenblatt et.al.2009, p. 32). Although several changes in doses and biochemical structures have takenplace over time, there is a hot scientific debate about the possibility that oralcontraceptives (OCs) may increase the risk of breast cancer (Brinton et al., 1997;Marchbanks et al., 2002; Marchbanks et al., 2011). Industrialization has also driven amodernization of societies, improving the role of women and the introduction of the OCshas had a high impact in terms of social life, careers of woman, fertility control, genderrelations, feminist movement and sexual approaches. Botha et al. (2003) find higher rateof breast cancer into well-developed countries of Northern and Western Europe that arethe first to receive the fruitful effects of industrialization and modernization in terms ofwidespread wellbeing and also some health concerns. They also argue that in thesecountries the main risk factors are: “use of hormonal contraception and replacementtherapy, changes in menstrual history and obesity” (Botha et al., 2003, p. 1727). Inaddition, they confirm an increasing time trends in breast cancer incidence. Theincreasing role of women in advanced societies is showed not only with the use of OCs,but also with other socio-economic behaviors that are main cancer risk factors such assmoking, alcohol, etc. (Brinton et al., 1996p. 201). Regan (2010), studying Swedencontext, shows that the effect of culture, historical factors, women’s level of literacy andreligious composition are economically significant determinants of demand for the oralcontraceptive pill. As far as the research on global breast cancer seasonality by Oh et al.(2010) is concerned, these authors find that breast cancer increases as the latitude ofpopulation residence increases (i.e. distance from equator increases) and “suggestbiologic rather than social root causes” This interesting result can be explained by analternative socio-economic interpretation represented by the distribution of richer15

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 7/2012countries mainly in the temperate zone (with greater latitude) that has apt geo-ambientconditions for living. In fact, countries in the temperate zone have been mainly affectedby industrialization waves that have generated socio-economic transformations andmodernization of societies with a general improvement of wellbeing and wealth ofnations. These factors have spurred a higher technological progress, which has improvedthe role of women in the society, but also changed their reproductive patterns and style oflife that are prone to increase the breast cancer risk of woman. ANOVA has confirmedthe statistical significant diversity of the arithmetic mean of breast cancer incidencebetween countries of temperate zone (rich) and non temperate zone (poorer). Hence, thehigher incidence of breast cancer associated to higher latitudes might be traced back tosocio-economic factors of countries rather than biological root causes of the theory of Ohet al. (2010).However, it is important to note that the scientific literature is vast with different andambiguous results and considering the current social change that has also driving atechnological change, further breast cancer research is therefore crucial because therelationship can change over time and across space with the patterns of technologicalinnovation and economic growth. Other factors spread in richer countries are more difficult to analyze and are suspected ofincreasing breast cancer risk, such as pollution, food habits, psychological stress, etc.(Miller, 2008; DeRoo et al., 2010; Barnes et al., 2011; Gammon et al., 2004). Narod(2011, p. 127) claims that high risk of breast cancer for women with a family history or amutation in BRCA1 or BRCA2 gene is 1-2% (cf. also Jones et al., 2011). Barnes et al.(2011) discuss of “modifiable risk factors” (p. 2011, passim) represented by hormonetherapy use, physical inactivity, alcohol consumption and high body mass index. Physicalinactivity has a higher population risk equal to 12.8% for overall invasive tumors (p.345), in particular low physical activity and a higher body mass index are associated withER+/PR+ tumors (p. 348). De Roo et al. (2010, p. 497ff) find that Geneva women have agreater consumption of cigarette, oral contraceptive use, hormone replacement therapy,that is associated to an increased risk of breast cancer in comparison with Shanghaiwomen that have different habits and a longer duration of breastfeeding than Genevawomen. Hamajima et al. (2002) claim that for breast cancer, alcohol consumption is oneof the major risk factor. Soerjomataram et al. (2010, p. 2617) suggest, by a dynamicmodel applied on Danish data, that government interventions to reduce alcohol16

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 7/2012consumption may lower breast cancer by 7%. Gammon et al. (2004 p. 176) assess therelationship between environment tobacco smoke and breast cancer incidence and datasuggest that the positive association between these two variables is focused on a specificgroup of women that have a long-run exposure from a smoking spouse (cf. also Miller,2008). Instead, Conlon et al., (2010, p. 142) show that a long duration of passive smokingis associated with an increased risk of breast cancer as well as among active womensmokers, and the effects can be affected by N-acetyltransferase 2 phenotype. Other causescan be related to physiological factors of richer countries and Kruk et al. (2004) claim anassociation between major life events and breast cancer: “women with major life events,stress of daily activity, and depression had 3.7 times higher risk for breast cancer,compared to those which did not experience such stress . . . . A higher proportion of cases(89.1%) . . . reported that their job was stressful, very fretful or very responsible orexperienced a major life event” (p. 399). According to Antonova et al. (2011): “Stressexposure has been proposed to contribute to the etiology of breast cancer. However, thevalidity of this assertion and the possible mechanisms involved are not well established”.Nevertheless, the interaction of these factors on breast cancer incidence across countriesdeserves further research. Richer countries have routine mammographic screening as an accepted standard for theearly detection of breast cancer. Mammographic screening national plans and othermedical equipment increase the incidence of breast cancer but also play a vital role toreduce the mortality from breast cancer, in particular among women ages 50 to 69 years(cf. Harris et al., 2011, p. 108; Coldman and Phillips, 2011, p.117). The main role ofmammographic screening has been underlined recently by several researches, althoughprevention may play a vital role for future breast cancer control (Miller, 2011; Miller2011a, p. 147). Lakkis et al. (2010) show in Lebanon the high rate of incidence of breastcancer among women in comparison with other Arab countries and this result isattributable to wide implementation of screening program. Botha et al. (2003) claim thatcountries with national screening programs have a decline of mortality such as in Englandand Wales (3.1%), Scotland (2%), The Netherlands (1%). Similar consideration forSweden where women aged 40-74 years are screened. Yip et al. (2011) argue thatdetection programs (breast examination and mammography) are important in countrieswith middle-resource but this should be associated to awareness programs about breastcancer risk. Despite the improved availably of health services (surgery, pathology,17

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 7/2012radiology, etc.), the implementation in some countries of screening programs havefinancial barriers associated to cultural resistance and should be important a highereducational efforts to reduce these effects of friction. In fact, Mittra (2011) argues thatscreening program can be successfully implemented in developing countries if, a priori,there is a high level of compliance based on a high level of awareness. Developingcountries have several socio-economic problems and it is difficult to select, consideringthe available resources, the apt examination for detection of breast cancer. Hence,although the importance of early detection, breast cancer management in some countrieswith low economic resource countries is affected by several factors. The lack of regionalpathology services, medical oncologists and surgeons play a vital role for detecting breastcancer and applying apt anticancer treatments (Saghir et al., 2011). In general, countrieshave different results in terms of incidence also due to early detection and screeningprograms associated to socio-economic-cultural factors.Although the incidence of breast cancer in women tends to be higher in richer countries, asshowed by empirical evidence, the higher R&D investment fosters vital scientific advances inthe research fields of genomics and cell biology that have been spurring more effective andless toxic treatments for breast and other cancers based on targeted therapies for patients (cf.Coccia, 2012). These new scientific and technological trajectories have been generating arevolution in clinical practice across countries to treat and we hope to cure this and othertypologies of cancer in not-to-distant future.ReferencesAgarwal G., Pradeep P.V., Aggarwal V., Yip C.H., Cheung P.S. (2007) “Spectrum of breastcancer in Asian women”, World J Surg., vol. 31, n. 5, pp. 1031-1040.Antonova L., Aronson K., Mueller C. R. (2011) “Stress and breast cancer: fromepidemiology to molecular biology” Breast Cancer Research, vol. 13:208Barnes B., Steindorf K., Hein R., Flesch-Janys D., Chang-Claude J. (2011), “Populationattributable risk of invasive postmenopausal breast cancer and breast cancer subtypes formodifiable and non-modifiable risk factors” , Cancer Epidemiology, vol. 35, n. 4, pp. 345–352.Botha JL, Bray F, Sanilac R, Parkin DM. (2003) “Breast cancer incidence and mortalitytrends in 16 European countries”, Eur J Cancer, vol. 39, n. 12, pp. 1718-1729.18

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 7/2012Brinton L.A., Gammon M.D., Malone KE, Schoenberg JB, Daling JR, Coates RJ. (1997)“Modification of oral contraceptive relationships on breast cancer risk by selected factorsamong younger women”, Contraception, vol. 55, n. 4, pp. 197-203.Coccia M. (2012) “Path breaking innovation for lung cancer: a revolution in clinicalpractice”, Working Paper Ceris-CNR, n.1, anno XIV, Torino (Italia), ISSN (Print): 1591-0709Cogliano V., Grosse Y., Baan R., Straif K., Secretan B., El Ghissassi F. (2005),“Carcinogenicity of combined oestrogen-progestagen contraceptives and menopausaltreatment”, Lancet Oncology, vol.6, n. 8, pp.552-553.Coldman A., Phillips N. “Population studies of the effectiveness of mammographicscreening” (2011), Preventive Medicine, vol. 53, n. 3, pp. 115-117.Conlon M. S.C., Johnson K. C., Bewick M. A., Lafrenie R. M., Donner A. (2010) “Smoking(active and passive), N-acetyltransferase 2, and risk of breast cancer”, Cancer Epidemiology,vol. 34, n. 2, pp. 142-149.DeRoo L. A., Vlastos T.A., Mock P., Vlastos G., Morabia A. (2010) “Comparison ofwomen's breast cancer risk factors in Geneva, Switzerland and Shanghai, China” , PreventiveMedicine vol. 51, n.6. pp. 497–501.Dimitrakakis C. and Bondy C. (2009) “Androgens and the breast” in Breast cancer research,vol. 11, n. 5: 212.El Saghir N. S., Adebamowo C. A., Anderson B. O., Carlson R. W., Bird P. A., Corbex M.,Badwe R. A., Bushnaq M. A., Eniu A., Gralow J. R., Harness J. K., Masetti R., Perry F.,Samiei M., Thomas D. B., Wiafe-Addai B., Cazap E. (2011) “Breast cancer management inlow resource countries (LRCs): Consensus statement from the Breast Health GlobalInitiative”, The Breast, vol. 20, Supplement 2, pp. S3-S11.Evans D. G. R., Howell A. (2007) “Review Breast cancer risk-assessment models” BreastCancer Research vol. 9, n. 213 (doi:10.1186/bcr1750)Gaffield M. E., Culwell K. R., Ravi A. (2009) “Oral contraceptives and family history ofbreast cancer”, Contraception, vol. 80, n. 4, pp. 372-380.Gammon M. D., Eng S. M., Teitelbaum S. L., Britton J. A., Kabat G. C., Hatch M., PaykinA. B., Neugut A. I., Santella R. M. (2004) “Environmental tobacco smoke and breast cancerincidence” , Environmental Research, vol. 96, n. 2, pp. 176-185.19

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 7/2012Gerber B., Muller H., Reimer T., Krause A., Friese K. (2003) “Nutrition and lifestyle factorson the risk of developing breast cancer”, Breast Cancer Research Treatments, vol. 79, pp.265-276.GLOBOCAN 2008 (IARC) Section of Cancer Information (31/10/2011)Harris R., Yeatts J., Kinsinger L. (2011) “Breast cancer screening for women ages 50 to69 years a systematic review of observational evidence” , Preventive Medicine, vol. 53, n. 3,pp. 108-114.Hamajima N., Hirose K., Tajima K., et al. (2002) “Alcohol, tobacco and breast cancer –collaborative reanalysis of individual data from 53 epidemiological studies, including 58,515women with breast cancer and 95,067 women without the disease”, British Journal ofCancer, vol. 87, n. 11, pp. 1234–45.Howlader N, Noone AM, Krapcho M, Neyman N, Aminou R, Waldron W, Altekruse SF,Kosary CL, Ruhl J, Tatalovich Z, Cho H, Mariotto A, Eisner MP, Lewis DR, Chen HS, FeuerEJ, Cronin KA, Edwards BK (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2008, NationalCancer Institute. Bethesda, MD, http://seer.cancer.gov/csr/1975_2008/, based on November2010 SEER data submission, posted to the SEER web site, 2011.Jones S. C., Magee C. A., Barrie L. R., Iverson D. C., Gregory P., Hanks E.L., Nelson A. E.,Nehill C. L., Zorbas H. M. (2011) “Australian Women’s Perceptions of Breast Cancer RiskFactors and the Risk of Developing Breast Cancer” , Women's Health Issues vol. 21, n.5, pp.353–360.Klassen A. C., Smith K. C. (2011) “The enduring and evolving relationship between socialclass and breast cancer burden: A review of the literature”, Cancer Epidemiology, vol. 35, n.3, pp. 217-234.Kruk J., Aboul-Enein H. Y. (2004) “Psychological stress and the risk of breast cancer: acase–control study” , Cancer Detection and Prevention, vol. 28, n. 6, pp. 399-408.Kuroki-Suzuki S., Kuroki Y., Ishikawa T., Takeo H., Moriyama N. (2010) “Diagnosis ofbreast cancer with multidetector computed tomography: analysis of optimal delay time aftercontrast media injection”, Clin Imaging. vol. 34, n. 1, pp. 14-19.Lakkis N. A., Adib S. M.,. Osman M. H, Musharafieh U. M., Hamadeh G. N.(2010) “Breastcancer in Lebanon: Incidence and comparison to regional and Western countries”, CancerEpidemiology, vol. 34, n. 3, pp. 221-225.20

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 7/2012Madigan M., Ziegler R., Benichou J., Byrne C., Hoover R. (1995) “Proportion of breastcancer cases in the United States explained by well-established risk factors”, Journal ofNational Cancer Institute, vol. 87, pp.1681-1685.Marchbanks P. A., Curtis K. M., Mandel M. G., Wilson H. G., Jeng G., Folger S. G.,McDonald J. A., Daling J. R., Bernstein L., Malone K. E., Wingo P. A., Simon M. S.,Norman S. A., Strom B. L., Ursin G., Weiss L. K., Burkman R. T., Spirtas R. (2012) ‘Oralcontraceptive formulation and risk of breast cancer”, Contraception, forthcoming.Marchbanks P. A., McDonald J. A., Wilson H. G., Folger S. G., Mandel M. G., Daling J. R.,Bernstein L., Malone K. E., Ursin G., Strom B. L., Norman S. A.,. Wingo P. A, Burkman R.T., Berlin J. A., Simon M. S., Spirtas R., Weiss L.K. (2002) “Oral Contraceptives and theRisk of Breast Cancer”, N Engl J Med, vol. 346, June, pp. 2025-2032.Miller A. B. (2008) “Breast cancer and passive smoking” , Preventive Medicine, vol. 46, n. 6,pp. 497-498.Miller A. B. (2011) “Breast cancer screening: Introduction “ Preventive Medicine, vol. 53, n.3, pp. 99.Miller A. B. (2011a) “Breast cancer screening: Commentary and conclusions”, PreventiveMedicine, vol. 53, n. 3, pp.147-148.Mittra I. (2011) “Breast cancer screening in developing countries”, Preventive Medicine, vol.53, n. 3, pp. 121-122.Narod S. A. (2011) “Screening of women at high risk for breast cancer”, PreventiveMedicine, vol. 53, n. 3, pp. 127-130.National Cancer Institute (2012), http://www.cancer.gov/cancertopics/types/breast andhttp://www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/cancer-advances-in-focus/breast (accessed,November 2011)Oh E.Y., Ansell C., Nawaz H., Yang C.H., Wood P.A., Hrushesky W.J. (2010) “Globalbreast cancer seasonality”, Breast Cancer Res Treat., vol. 123, n. 1, pp. 233-243.Regan K. (2010) “The Role of Culture in Contraception Demand” paper presented atCollegio Carlo Alberto (Moncalieri, Torino-Italy)Rosenblatt K. A., Gao D. L, Ray R. M, Nelson Z. C., Wernli K. J, Li W., Thomas D. B(2009) “Oral contraceptives and the risk of all cancers combined and site-specific cancers inShanghai”, Cancer causes control CCC , vol. 20, n. 1, pp. 27-34.SEER (2012) http://seer.cancer.gov/csr/1975_2008/results_merged/sect_04_breast.pdfSoerjomataram I., de Vries E., Engholm G., Paludan-Müller G., Brønnum-Hansen H., Storm21

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 7/2012H. H., Barendregt J. J. (2010) “Impact of a smoking and alcohol intervention programme onlung and breast cancer incidence in Denmark: An example of dynamic modelling withPrevent” , European Journal of Cancer, vol. 46, n. 14, pp. 2617-2624.Travis R. C., Key T. J. (2003) “Review Oestrogen exposure and breast cancer risk”, BreastCancer Res, vol. 5, pp. 239-247 (DOI 10.1186/bcr628).Tyrer L. (1999) “Introduction of the pill and its impact”, Contraception, vol. 59, n. 1,Supplement 1, pp. 11S-16S.Ursin G., Ross R.K., Sullivan-Halley J., Hanisch R., Henderson B., Bernstein L. (1998) “Useof oral contraceptives and risk of breast cancer in young women”, Breast Cancer Res Treat.,vol. 50, n. 2, pp. 175-184.World Health Organization (2012). http://www.who.int/en/Yip C.-H., Cazap E., Anderson B. O., Bright K. L., Caleffi M., Cardoso F., Elzawawy A. M.,Harford J. B., Krygier G. D., Masood S., Murillo R., Muse I. M., Otero I. V., Passman L. J.,Santini L. A., Corrêa Ferreira da Silva R., Thomas D. B., Torres S., Zheng Y., Khaled H. M.,et al. (2011) “Breast cancer management in middle-resource countries (MRCs): Consensusstatement from the Breast Health Global Initiative”, The Breast, vol. 20, Supplement 2, pp.S12-S19.22

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 7/2012AppendixFigure 1A: Z residuals HistogramFigure 2A: Z residuals Normal P-P Plot23

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 8/2012Titolo: Riflessioni e frammenti sulla narrazione autobiografica nel processo di nursingAutore: Bossarelli A. 1Tipo: Articolo originaleKeywords: narrazione autobiografica; processo di nursing;AbstractObiettivi: proporre la narrazione autobiografica nel processo di nursing, sia dai pazienti siadagli infermieri, quale strumento d’aiuto;Metodologia: racconto autobiografico;Conclusioni: con il metodo autobiografico il paziente ha uno strumento per narrare della suamalattia, dei suoi bisogni che non compaiono nelle cartelle infermieristiche, deisuoi timori per “cosa succederà dopo”.L’infermiere è un importante testimone di tanti frammenti di vita, di malattia, di dolore chevivono i pazienti. I pazienti si raccontano ed hanno bisogno di raccontare all’infermiere i loroproblemi non solo di salute, ma anche riguardo a ciò che accade nel loro ambito familiare, ailori figli, ai coniugi, quasi per testimoniare il proprio esserci nel mondo.Raccontando, ognuno di noi, costruisce il proprio mondo e lo relaziona con l’altro, un altroanch’egli portatore di una sua storia, che, nel nostro caso rimane sullo sfondo nella relazionepaziente infermiere.Il racconto di sé, in quanto veicolo di emozioni, di ansie, paure, speranze, chiedeall’infermiere di essere accolto, compreso, non giudicato, ma compreso nei suoi polisemici1 ASL di Piacenza - Dipartimento Salute Mentale e DPInfermiere Pedagogista e Psicologo Jr.E-mail: a.bossarelli@email.it;1

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 8/2012significati, infatti una storia, raccontata o scritta, afferma la presenza di una vita, una storiache non è opinabile: è accaduta, nulla può cambiarla: ed ora ri-vive attraverso l’ascolto attivodell’infermiere.Con il suo racconto il paziente ci trasporta nel mondo dei suoi significati, dei valori cheinformano la sua esistenza e se ci lasciamo guidare da lui scorgiamo un arcobaleno diesperienze, persone, eventi, cose, che dispiegano con le parole una vita. Da comprendere econdividere: ecco forse la più grande sfida che un essere umano, ancorchè sofferente poneall’altro.“Sai perché ho cominciato a scrivere? Perché avevo paura di perdere la memoria” è ciò chemi ha detto una paziente affetta da schizofrenia qualche giorno fa mentre le chiedevo cosastava scrivendo sul suo blocco degli appunti.E’ proprio così.E’ la memoria che ci consente di costruire la nostra identità: il passato è il tempo in cui siamostati, verso il quale volgiamo lo sguardo, a volte impaurito, melanconico. Parafrasando D.Demetrio, la memoria ricompare come la voce del dopo. Dopo l’amore finito, dopo la morte,dopo ogni parola spesa (Demetrio, 2003). Il dopo nutre la memoria che ricompone patimenti,volti, segni ai quali dare una sembianza meno stravolta.Il racconto autobiografico non prevede l’interlocuzione, richiede solo che i nostri sensi siattivino per raccogliere quella testimonianza che il nostro paziente ha deciso di affidarci. E’un grande privilegio.Certo, può assumere le sembianze di una ruminazione, di un raccontato privo di vitalità,avviluppato in una spirale. Ce ne accorgiamo quando dalle parole non sgorga la vita ma lariproposizione di un già detto, un già pensato, quando l’ascoltatore può esserespersonalizzato, intercambiabile.Quando invece il paziente ci concede di ascoltare una sua storia di vita (o di un suoframmento), animata di ricordi, di speranze, di gioia e dolore, ecco che ci stiamoincamminando, portati per mano, in una strada di cui non conosciamo né l’inizio né la fine;non sappiamo dove ci porterà ma coraggiosamente la percorriamo insieme. Il paziente non èpiù solo con la sua storia, con la sua malattia quando la condivide con noi infermieri. Insiemele cose non fanno più così paura: le mani si cercano, gli sguardi si parlano.2

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 8/2012Ma non c’è mai tempo! Le terapie, la visita, le flebo, i prelievi…Come è possibile trovare iltempo anche per ascoltare i racconti dei pazienti? Il racconto orale richiede un’importanteinvestimento di tempo, spazio, energie.Le “tecnologie del sé” ci danno una risposta se la vogliamo ascoltare: il metodoautobiografico (Martin et al., 2005). Questo metodo in Italia è diffuso, e amato,principalmente dal Prof. Demetrio (Università degli Studi di Milano Bicocca) che ha fondatoin Anghiari (AR) la Libera Università dell’Autobiografia 2 che fornisce a chiunque vogliaaccostarsi ad un percorso di formazione, di conoscenza di sé e degli altri. Una scuola dilibertà.“Si inizia ripensandosi per caso, e non finisce più di scoprire, di cercare, di giustificare ecomprendere” 3 . Un ripensare ai tanti “io” che siamo stati e che oggi possiamo farli ri-vivereattraverso il ricordo costruendo una necessaria trama che, scrivendo ci sembra di intravedere,forse un disegno, un destino?Si intuisce che il metodo autobiografico è utilizzabile sia dai pazienti sia dagli infermieri e,più in generale, da tutti gli operatori dell’aiuto. Offriamo aiuto e lo chiediamo agli altri. Nonsolo i pazienti hanno bisogno di aiuto, ma anche noi quando la nostra professione e la vita cifanno esperire sofferenze, separazioni, lutti.Scrivere di sè è un’esperienza unica. A differenza del racconto orale, la scrittura non prevedela presenza di un altro, anzi rappresenta un fastidio. Più tardi diventerà importante, forse.Lo scrivere necessita di un tempo e un luogo dedicati. Spesso esteriore, sempre interiore. Unospazio, un palcoscenico in cui possano emergere i ricordi, la “stanza tutta per sé” di V. Woolfe un tempo che viene riservato a sé, o meglio, i tempi del passato, presente e futuro perché loscrivere non è solo “rimemorare” ma anche progettualità che nasce dalle fondamenta delricordo.Possiamo incoraggiare il paziente a scrivere per riempire quel tempo che non passa maiscandito dai ritmi spersonalizzanti del reparto di degenza. Quel tempo costituito spesso daattese (dei parenti, della visita, delle terapie, ecc.) può diventare produttivo e fecondoaccedendo ad una dimensione altra, inesplorata. Durante il racconto scritto il tempo e lospazio si burlano dello scrittore, di colui che prova ad accedere in quei territori mai esplorati2 www.lua.it;3 pag 15, Demetrio D., Raccontarsi, l’autobiografia come cura di sé, Raffaello Cortina, Milano, 2005.3

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 8/2012prima di allora attraverso amnesie improvvise, salti temporali inaspettati, irruzioni diimmagini che si speravano sotterrate da anni.Nulla di tutto ciò è dannoso, chi scrive opera delle scelte precise riguardo al materiale cheritiene di fissare nella sua “memoria scritta”, cerca di tessere una trama comprensibile,sensata anche se si tratta di un racconto, un frammento autobiografico.La ricerca di un significato è un’esperienza mai conclusa ma affascinante e terribile nellostesso tempo. E non ne possiamo fare a meno perché la malattia e la morte si pongono, spessodrammaticamente di fronte alla nostra professione, con prepotenza e arroganza anche quandonon vorremmo vedere o ascoltare.Volgendo lo sguardo al passato si presenteranno anche quegli eventi, quelle persone chehanno inciso così profondamente nella nostra vita (eventi apicali, formativi) che,riconoscendole, le abbracceremo come vecchi amici a lungo non frequentati.Con il metodo autobiografico il paziente ha uno strumento per narrare della sua malattia, deisuoi bisogni che non compaiono nelle cartelle infermieristiche, dei suoi timori per “cosasuccederà dopo”.BibliografiaDemetrio D., Autoanalisi per non pazienti, Raffaello Cortina, Milano, 2003;Martin L. H., Gutman, H Hutton, Michel Foucault Tecnologie del sé, Bollati Boringhieri,Torino, 2005.4

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 9/2012Titolo: Formazione sul campo: un utile strumento per avviare il percorso di accreditamentoprevisto dall’accordo Stato – Regioni del 16/12/2010Autori: Pollis F., 1 Riva F., 2 * Dallavalle F.M., 1 Inverardi D., 1 Leoncino S., 1 Romano D., 1Guaschino R.; 1Tipo: Rapporto breveKeywords: Formazione sul campo; Accreditamento;PremessaPer “Formazione sul campo” si intende una tipologia di formazione che si realizza inconcomitanza della pratica lavorativa, quando questa si sostanzia in determinate azioni. Essa sisviluppa e si realizza direttamente mentre si lavora. Nasce interrogando e facendoci interrogaredall’esperienza e si propone di mettere al centro dei processi di apprendimento problemi operativiconcreti e reali. Si collega alle esigenze delle organizzazioni che perseguono concretamente losviluppo della qualità dei servizi e trova terreno fertile laddove i professionisti lavorano mossi daspirito di ricerca.Il percorso formativo che è stato attivato dalla S.C. di Medicina Trasfusionale dell’AziendaOspedaliera di Alessandria nell’ultimo quadrimestre del 2011, è nato dall’esigenza di dotare imedici volontari che operano in nome e per conto dell’Azienda stessa, attraverso le associazioni,delle competenze necessarie per la gestione della corretta selezione del donatore.1 Medicina Trasfusionale, Azienda Ospedaliera S.S. Antonio e Biagio e C. Arrigo, Alessandria;2 Sviluppo e Promozione Scientifica, Azienda Ospedaliera S.S. Antonio e Biagio e C. Arrigo, Alessandria;* Autore per la corrispondenzaE-mail: friva@ospedale.al.it;L’abstract è stato presentato al 40° Convegno Nazionale di Studi di Medicina Trasfusionale, tenutosi a Rimini dal 23al 26 maggio 2012, organizzato dalla Società Scientifica SIMTI.1

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 9/2012MetodiE’ stato progettato un percorso di tirocinio formativo volto a garantire un’appropriata formazionedei medici che eseguono attività di selezione dei donatori di sangue durante le raccolte territoriali.Ciò per rispondere ai requisiti previsti dall’Accordo Stato-Regioni del 16.12.2010 e a quantodisposto dal D. Lgs.261/2007 in tema di “adeguata formazione” del personale coinvolto nelprocesso trasfusionale.Il percorso formativo – della durata complessiva di 30 ore - si è attuato all’interno della strutturadi Medicina Trasfusionale sotto la supervisione didattico - formativa e tecnico-specialistica di unesperto/tutor, il medico di medicina trasfusionale, che ha seguito il medico volontarionell’apprendimento del processo e nel consolidamento delle competenze con particolare riguardoa: conoscenza della legislazione vigente e delle istruzioni operative utilizzate nella struttura einserite nel Sistema Gestione Qualità Aziendale (SGQ), sviluppo della capacità tecnica specifica egestione degli eventi avversi. Sono stati individuati 3 tutor all’interno della struttura con il compitodi affiancare i discenti suddivisi in piccoli gruppi : ogni tutor ha avuto il compito di seguiremassimo 3 tirocinanti.L’attività è stata strutturata in tre fasi, ognuna delle quali prevedeva un impegno orario di 10 oreciascuno. Il primo incontro è stato dedicato all’illustrazione e alla condivisione dell’impianto delprogetto che prevedeva di valutare, di volta in volta, durante il percorso di apprendimento, ilmiglioramento nella gestione delle attività di selezione del donatore di sangue attraverso lacompilazione di una “scheda di valutazione” a tal fine predisposta. La scheda raccoglie infatti igiudizi di idoneità espressi dal discente - inizialmente in maniera congiunta con il tutor esuccessivamente in maniera autonoma - con la valutazione da parte del tutor stesso.E’ stato previsto di dare, al termine delle 30 ore, un giudizio sulla corretta accettazione deldonatore introducendo, quale indicatore, il numero di accettazioni donatore corrette / 30accettazioni effettuate in maniera completamente autonoma. Lo Standard di riferimento previsto èstato : 100 % di accettazioni corrette.RisultatiTutti i medici volontari hanno concluso con successo il percorso formativo, come risulta dallerelazioni redatte dal responsabile del progetto e dai tutor. Il giudizio sul valore formativodell’iniziativa che è stato espresso dai tirocinanti è senz’altro positivo. E’ quanto emerge dallavalutazione dell’esperienza che è stata condotta sia a metà sia al termine del percorso. Ipartecipanti hanno evidenziato in particolare la possibilità, con questa metodologia didattica, diconfrontarsi di continuo con i colleghi esperti, interrogarsi sui problemi non risolti o mal gestiti2

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 9/2012per ricercare e interpretare le nuove conoscenze da applicare alla propria pratica professionale.Anche per i tutor l’impatto dell’ esperienza formativa sui comportamenti individuali e sul servizionel suo complesso è stato ritenuto efficace e costruttivo. E’ stato fondamentale per i tutor poterdisporre di un metodo “dinamico” che permettesse di seguire il tirocinante nei percorsidiagnostici, finalizzati alla corretta selezione del donatore ed evitare comportamenti che sidiscostassero dalle linee guida e protocolli.Concluso il percorso, si è registrata una maggiore autonomia dei medici volontari nella gestionedel processo di valutazione del donatore che si è tradotta anche in una drastica riduzione dellarichiesta di consulenza telefonica ai medici del SIT.ConclusioniIn considerazione dei risultati raggiunti si é previsto di proseguire con questa modalità formativacoinvolgendo anche altre figure professionali. L’adeguata formazione per la corretta selezione deldonatore rappresenta infatti un momento critico dell’intero processo che continuerà a esseremonitorato con l'utilizzo di specifici indicatori di attività quali n.° unità provenienti dalle sediesterne scartate dal SIT dopo la raccolta, per motivi medici e tecnici /100 unitàpervenute (standard di riferimento: da 0 a 1%).3

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 10/2012Title: Clinical Implications High Frequency Chest Wall Oscillation (HFCWO)Authors: Mantellini E.*, Perrero L. *, Petrozzino S. *, Gatta A.°, Bona S.°Type: Original ArticleKeywords: respiratory infections; cough; high frequency chest wall oscillation;AbstractPurpose: patients with neuromuscular diseases presents an high incidence of respiratory infectionsfavoured by stagnation of deep bronchial secretions and deficit of cough. The aim of thestudy is to evaluate the correct treatment of this condition and the role of High FrequencyChest Wall Oscillation (HFCWO) in helping the removal of bronchial secretions andreduce the incidence of infections in patients with neuromuscular disease.Methods: analysis of the current bibliography related to respiratory infections and neuromusculardisease. PCEF (Peak Cough Expiratory Flow) is used as a standardized indicator ofefficiency of cough.Results: the High Frequency Chest Wall Oscillation (HFCWO) is useful, in cases of increasedproduction of mucus and impairment of muco-ciliary clearance, to remove thetracheobronchial secretions and reduce the incidence of infections.Conclusions: the correct approach to patients with neuromuscular disease and frequent respiratoryinfections is focused on treatment of cough ineffective and management of bronchialsecretions. High Frequency Chest Wall Oscillation (HFCWO) (VEST) has a centralCorresponding authorE-mail: lperrero@ospedale.al.it;Department of Rehabilitation *Respiratory and Cardiac Rehabilitation °Hospital “SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo” of Alessandria, Italy1

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 10/2012role in treatment of cough ineffective and management of bronchial secretionsreducing respiratory infections.1. INTRODUCTIONRespiratory infections are the most common cause of hospitalization and the most severecomplication of patients with neuromuscular diseases. The most important reasons for thiscondition are the stagnation of deep bronchial secrections and the usual presence of a deficit ofcough. The PCEF (Peak Cough Expiratory Flow), the most important standardized indicator ofefficiency of cough, as a matter of fact, is always reduced. The consequence of this condition is adecreased of the tracheobronchial secretions clearance with a predisposition to infection.Moreover, the reduced physical activity, the high frequency breathing and the low tidal volumegradually lead to an increase of stiffness of the chest wall until sternum chondral joints ankylosis.The reduction of PCEF in neuromuscular diseases is caused by several factors. The most importantare the weakness of respiratory muscles and the reduced compliance of chest wall and lung. Thereduced expansion leads to the formation of pulmonary atelectasis of the lung parenchyma andinfectious episodes. Among the most commonly used spirometric parameters, vital capacity (VC)is reduced, even if, the value must be considered significant when it is equal to or less than 50% ofnormal. The maximal inspiratory pressure (MIP), maximal expiratory pressure (MEP) and thenasal inspiratory pressure (SNIP) are also reduced. The value of PCEF, directly represents theeffectiveness of cough. The value of PCEF considered normal in adults is greater than 360 L / min.Some authors consider worth enough for an effective cough a value of 160 L / min. Other authorssustain that to overcome a bronchopulmonary infection is needed a PCEF value bigger than 270 L/ min (Table 1).2. PHYSIOLOGY OF COUGHThe cough is an automatic mechanism of defence. It however, can be reproduced and partiallycontrolled voluntarily. It is especially useful in cases of increased production of mucus and / orimpairment of muco-ciliary clearance to remove the tracheobronchial secretions. This mechanismis called "cough clearance”. It use the power of a forced expiratory to clean airways from irritantsand secretions. The reflex is triggered by stimulation of receptors placed in the airway: larynx,trachea and bronchial tree. There are also extrapulmonary receptors located in the pleura,esophagus and external ear. The afferent pathways are constituted mainly by the vagus nerve(larynx, trachea, carina, pleura, bronchi), the glossopharyngeal (pharynx) and the intercostal2

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 10/2012nerves. The centre of the cough is located close to the breath centre, in the medulla oblongata. Theefferent pathways are represented mainly by the inferior laryngeal nerve (glottis), the phrenicnerve (diaphragm) and spinal nerves (intercostals and abdominal muscles). The cough is the finalphase of a reflex that can be divided in four stages: irritation, inspiration, compression and ejection(Table 2):1. Irritation: stimulation of cough receptors placed in laryngo-tracheal and in bronchial tree.2. Inspiration: it must be rapid and deep to facilitate the return of elastic lung parenchyma,with the aim of producing the maximum expiratory flow possible. High lung volumeoptimizes the voltage-length of the expiratory muscles, allowing to generate high pressuresand high expiratory flow. During this phase, the glottis is open thanks to the abductormuscles of the cartilages aritenoidee. This allows the divergence of the vocal foldsallowing air to enter quickly in the lung.3. Compression: strong expiratory with closed glottis. Its duration is about two seconds.Intrathoracic and abdominal pressure considerably increase due to the contraction ofexpiratory muscles of the chest, abdomen and pelvic floor.4. Expulsion: is the classic cough. Following the sudden opening of the glottis and theconcomitant elevation of the soft palate. This phase is characterized by an explosiverelease of air at high flow and a high-frequency vibration of the bronchial wall. As a resultof the sharp fall in intrathoracic pressure, the diaphragm is passively propelled upward, theair is violently expelled, and the intrapulmonary bronchial material dragged out. Thediaphragm during the third and fourth phase is released and the intra-abdominal pressure istransmitted to the thoracic compartment. In healthy individuals the air intrapulmonaryexpiratory flow reaches more than 6 l / sec. The increased speed of airflow, as determinedby the reduction in size of the airways, allowing contact between air and mucus layer,known as "two-phase flow" (gas and liquid). The posting of secretions is possible due tothe transfer of kinetic energy from molecules of air to those of mucus. The gas-liquidinteraction between the air at high speed and large molecules flow of mucus is themechanism of removal and transport of secretions. The action of coughing is expressed atthe level of airway proximal to the 6 ^ -7 ^ bronchial generations. It represents one of themore effective mechanisms of tracheo-bronchial toilet.3. NEUROMUSCULAR DISEASE: RESPIRATORY FISIOPATOLOGY3

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 10/2012Neuromuscular diseases (Table 3) are an heterogeneous group of diseases, but independently fromthe different etiopatogenesis and clinical features have a similar natural history with similar stagesof evolution. The following conditions are observed in all neuromuscular diseases: a reduction ofthe strength of respiratory muscles, a restrictive respiratory syndrome and a deficit of cough withstagnation of secretions in the airways and consequent atelectasis.3.1 - REDUCTION OF THE STRENGTH OF RESPIRATORY MUSCLESThese patients have a decrease in inspiratory and expiratory muscle strength expressed by lowerpeak inspiratory pressure (MIP) and maximal expiratory pressure (MEP). In spinal cord injurypatient with medium-low level of lesion (C4 - C7) the reduction of MIP in the acute phase is 64 ±12% but increases about 40% (46 ± 6 to 77 ± 4) within 18 weeks .3.2 - RESTRICTIVE RESPIRATORY SYNDROMEThe reduction in lung volumes measured by spirometry, is mainly due to lack of ventilatorypump, but also to the alterations of the mechanical properties of the chest and to the formation ofatelectasis. The vital capacity is always reduced. With values of vital capacity around 40-50% ofnormal ventilatory pump deficiency becomes constant and particularly during infection isnecessary medical treatment. The inadequacy of the ventilatory pump can be maintained orworsened by: Overproduction and stagnation of secretions favoured by the deficit of expectoration. Increased load and resistance of airways. The reduced muscle strength and alteration ofthe elastic properties of the respiratory system prevent the achievement of adequate lungvolumes after an in-depth. This limits the amount of air available to the expulsive phase ofcough and indirectly causes a decrease in expiratory flow and, in particular, the PCEF. Further reduction of lung compliance for the formation of atelectasis and infections.In case of quadriplegia all lung volumes are reduced, except the residual volume increases byreduction of reserve capacity expiratory. The FRC is reduced: this parameter is an expression ofbalance between the opposing elastic forces of lungs and chest from which it derives a newequilibrium at lower lung volumes. FEV 1 (maximum expiratory volume per second) is reducedwith values similar to the reduction of vital capacity. The stagnation of secretions generates anincreased work of breathing worsening respiratory mechanics and increasing muscle fatigueleading to a serious deficit in ventilatory pump. Another major complication is represented byatelectasis (mainly in the dorsal lung areas) also in small bronchi of the deep lung. The weakness4

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 10/2012of expiratory muscles reduces the magnitude of expiratory flow with consequent alteration of theexpulsive phase of cough and further stagnation of secretions and possible pulmonary atelectasis4. PRINCIPLES OF TREATMENTThe main objectives are the treatment of cough ineffective and the management of bronchialsecretions.4.1 Treatment of cough ineffective.The effectiveness of cough may be impaired by alterations of a single specific phase of cough.After a specific evaluation is correct to adopt the most appropriate technique. The rehabilitativeintervention is, therefore, depending on the stage of cough in which there is the deficit. The deficitcan affect the phase of inspiration, compression and / or expulsion. Phase of inspiration: when theCV is less than 1500 ml. In this case the rehabilitative intervention will be aimed at increasing thevolume inspired or pre-cough (Air or Mechanical Stacking In Ex-Sufflator). Compression phase:when the PCEF is less than the PEF, the MEP is greater than 40 and the PCEF is less than 3 litersper second. In this case, the appropriate rehabilitative care will be oriented to the manual cough(Air Stacking) or the use of In Ex-Mechanical Sufflator. Ejection phase, when the MEP is lessthan 40 cm H 2 O and when the PCEF is less than 3 liters per second. In this case the treatmentwill be directed to the manual cough assistance (Air Stacking) or the use of In Ex-MechanicalSufflator. In case of global impairment, both inhalation and exhalation technique may be used,such as re-expansion procedures, assistance coughing procedures or using the Mechanical In Ex-Sufflator. Air Stacking is correctly repeated for 3 cycles daily through facial mask or mouthpiece.Air Stacking, Mechanical In Ex-sufflator and nocturnal Non-Invasive Mechanical Ventilationinduced an higher distensibility and elasticity of the chest wall and an increase of the MIC(maximum capacity insufflatoria) preventing the atelectasis (3).4.2 Management of bronchial secretions.Current recommendations for the management of tracheobronchial secretions in patients withrespiratory muscle weakness involving the control of posture, physical therapy and use of moderntechnology such as the VEST. The control of posture through the variation of patient position inbed prevents the stagnation of secretions in order to facilitate their removal and improve gasexchange in all districts affecting the pulmonary regional distribution of pulmonary ventilation. Inaddition to the control of posture are important the techniques of physiotherapy and clapping.However, these procedures induced fatigue in all patients and there may be important episodes of5

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 10/2012oxyhemoglobin desaturation. For this reason is important to consider alternative techniques thatprovide tools to reduce the muscular work for the mobilization of the patient's secretions. One ofthese new techniques considered particularly effective is the VEST.5. Using of VEST in neuromuscular diseases.The VEST with the vibrations transmitted to the chest can play a key role in helping the removalof bronchial secretions and reduce the incidence of atelectasis in patients with neuromusculardisease. The high frequency oscillations transmitted from the chest wall to bronchial secretionsinduced a more easily detachment from the wall and also a change of their qualitativecharacteristics. Secretions become more fluid and more easily removable. The parameters are setby in a not-standards way to differentiate the therapy in different patient to obtain a maximumtolerated pressure for every patient. However in our experience a successful plan follow a schemewith a vibration of 7-8 Hertz and a pressure of 6-8 cm H2O for a period of about 10 minutes. Thefrequency and the pressure are increased gradually until reaching the maximum tolerated by thepatient. The sessions last about 10 minutes and are repeated 3 times a day. In some patients weused treatments with different frequency and pressure during the day to put in resonance differentbronchial and pulmonary structures. Patient who still has an effective cough can eliminatespontaneously and easier also the most profound secretions. Patient who are tracheotomised can beaspirated easily. Patient not tracheotomised with ineffective cough can use Mechanical In Ex-Sufflator after the treatment session with VEST or in a pause of the VEST treatment if the quantityof secretions mobilized becomes important. VEST and Mechanical In Ex-Sufflator have theadvantage of not requiring any cooperation from the patient and can be used both in the acutephase - even during mechanical ventilation – and in the chronic phase. Their use can also be doneto the patient’s home being particularly simple to use and really easy the training of a care giver.In our experience the use of VEST together with MIE has become a classic instrument to preventrespiratory infection and has enabled a reduction of hospitalization in neuromuscular patients.Table 1: Reference values of PCEFPCEF > 360 L / m 'Normal in adultsPCEF < 160 L / m 'Clearance bronchial secretions insufficient (adult)PCEF > 160 L / m 'Bach JR et al.Arch Phys Med Rehabil (1993)Bach JR et al.Chest (1996)Mier-A JedrzejowiczAm Rev Respir Dis (1988)6

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 10/2012Clearance for bronchial secretions insufficient duringrespiratory infectionPCEF > 270 L / m 'Value to indicate an effective coughBach JRChest (1997)Table 2: Phases of CoughIrritation Starting stimulusInspiration Precought lung volume is reached through a depth inspirationCompression The contraction of expiratory muscles to generate high pressure with closed glottisExpulsion The opening of the glottis allows air flow at high speed to clean out these secretionsfrom airwaysTable 3: Neuro muscularI. Myopathies II. SPINAL CORD DISORDERSMuscular dystrophiesSpinal muscular atrophiesDystrophinopathies Muscular (Duchenne, Becker) Motor neuron diseasesLimb-girdlePoliomielitisEmery-DreifussSpinal cord injuriaFacioscapulohumeralTransverse myelitisCongenitalIII. NeuropathiesChildhood autosomal recessiveHereditary neuropathiesMyotonic dystrophyAny condition with diaphragm paralysisCongenital and metabolic myopathiesGuillain-Barré syndromeInflammatory myopathiesMultiple sclerosisDiseases of the myoneural junctionFriedreich ataxiaMixed connective tissue diseaseIV. OTHERS DISEASESMyopathies associated with systemic conditions Familial dysautonomia, Down syndromeReferencesCastagnino M, Vojtova J, Kaminski S, Fink R. Safety of High Frequency Chest Wall Oscillation inpatients with respiratory muscle weakness. Chest 1996; 110: S65.Chiappetta A, Beckerman R. High Frequency Chest Wall Oscillation in spinal muscular atrophy(SMA). RT J Respir Care Pract 1995; 8(4): 112-114.Gomez A, Elisan I, Hardy K. High Frequency Chest Wall Oscillation: video documentation ofeffect on a patient with duchenne's muscular dystrophy and severe scoliosis. Poster presentation at7

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 10/2012the 46th International Respiratory Congress of the American Association for Respiratory Care,October 7, 2000, Cincinnati, Ohio, USA.Piloplys AV, Lewis S, Kasnicka I. Pulmonary vest therapy in pediatric long-term care. J Am MedDir Assoc 2002;3:318-321.Oermann CM, Swank PR, Sockrider MM. Validation of an instrument measuring patientsatisfaction with Chest Physiotherapy (CPT) techniques in cystic fibrosis. Chest 2000; 118(1):92-97.Ndukwu IM, Shapiro S, Nam AJ, Schumm PL. Comparison of High Frequency Chest WallOscillation (HFCWO) and manual chest therapy (MCPT) in long-term acute care hospital (LTAC)ventilator- dependent patients. Chest 1999; 116(4 Suppl 2): 311S.Whitman J, Van Beusekom R, Olson S, Worm M, Indihar F. Preliminary evaluation of highfrequency chest compression for secretion clearance in mechanically ventilated patients. RespirCare 1993; 38(10): 1081-1087.8

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 11/2012Titolo: Il Gel Piastrinico in chirurgia oraleAutore: Sacchi M.C. 1Tipo: Articolo originaleKeywords: Gel Piastrinico;AbstractObiettivi: L’utilizzo topico di emocomponenti autologhi, il concentrato piastrinico (CP) ed ilplasma povero di piastrine, rappresenta una delle strategie più innovative permodulare ed amplificare i processi di guarigione e di rigenerazione tessutale. Conquesto studio si è dimostrato che l’applicazione del gel piastrinico, quando vieneapplicato in chirurgia orale ed in particolare nell’implantologia, è in grado dimigliorare ed accelerare i processi osteogenetici;Metodologia: il CP, preparato a partire da un prelievo contenuto di sangue venoso (30-60 ml),viene attivato mediante una miscela di calcio gluconato e batroxobina (unenzima similtrombinico). Nell’arco di 3-5 minuti si ottiene un bioprodottopronto per rilasciare in situ, verosimilmente, quei GFs fondamentali per laguarigione e la rigenerazione dei tessuti circostanti.;Conclusioni: il gel piastrinico, una biotecnologia efficace, semplice e dai costi contenuti,offre ai clinici l’opportunità di poter disporre di uno strumento innovativo atto aridurre i tempi di guarigione e le complicanze post-operative, migliorandonotevolmente la qualità di vita dei pazienti;1 Azienda Ospedaliera “SS. Antonio e Biagio e C. Arrigo” di AlessandriaSSD MicrobiologiaDirigente BiologoE-mail: csacchi@ospedale.al.it;1

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 11/2012La messa a punto di una metodologia che permette di ottenere un gel piastrinico moltomalleabile e di facile applicazione in chirurgia orale, clinicamente efficace per varieapplicazioni (siti estrattivi, rialzi di seno, difetti parodontali) è, senza dubbio, una delleinnovazioni più interessanti e discusse di questi ultimi anni. In effetti, la possibilità di poterutilizzare nell’implantologia un concentrato piastrinico (CP), utilizzabile sia da solo che incombinazione con osso autogeno spugnoso e corticale o con matrice ossea di sintesi, che unavolta attivato appare particolarmente utile nel favorire i processi di guarigione enell’accelerare le fasi di rigenerazione ossea, sta riscontrando sempre maggiori favori.I meccanismi ed il potenziale di formazione e riparazione ossea sono stati delucidati durantegli ultimi dieci anni. Nonostante rimangano aperte ancora molte problematiche, è per orachiaro che numerose citochine e fattori di crescita (GFs) polipeptidici (PDGF, TGFIGF,FGF)giochino un ruolo essenziale in questi processi così complessi. E’ ormai universalmentericonosciuto che i GFs e le bone morphogenetic proteins (BMPs), fattori trascrizionali cheregolano la proliferazione e la differenziazione delle cellule mesenchimali, svolgono un ruolodi primaria importanza nel rimodellamento, nella rigenerazione e nelle fasi di guarigione siadei tessuti molli che di quelli duri.Numerosi dati di letteratura hanno dimostrato che le BMPs sono peptidi osteoinduttivi,appartenenti alla superfamiglia del TGF-e svolgono una funzione pleiomorfica che vadall’organogenesi extracellulare e scheletrica alla generazione dell’osso e alla rigenerazione.Nel caso specifico della chirurgia implantare, le BMPs sembrano in grado di stimolare laformazione di nuovo osso nel sito dell’impianto. Di contro, i GFs polipeptidici sonomediatori biologici naturali che regolano gli eventi cellulari cruciali coinvolti nellariparazione dei tessuti, come la sintesi del DNA, la chemiotassi, la differenziazione e lasintesi della matrice. Esempi di GFs individuati localmente nell’osso, nel cemento e neltessuto di rigenerazione includono PDGF, TGF-, aFGF e bFGF, i fattori di crescita tipoinsulina IGF-I e IGF-II, e il CGF (fattore di crescita derivato dal cemento). L’espressione divari GFs, citochine e chemochine come conseguenza di danno tessutale è in grado di regolareil processo di guarigione e di rigenerazione ossea, che comporta una complessa interazione dimolti fattori biologici locali e sistemici. Questa complessa interazione di mediatori locali, cheè il risultato di meccanismi autocrini e paracrini, stimola le cellule mesenchimaliindifferenziate a migrare, proliferare e differenziare in sede di innesto. Lo studio dellecomplesse interazioni tra molteplici GFs sul metabolismo osseo si è dimostrato molto2

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 11/2012importante per diverse ragioni: 1) numerosi GFs (IGF-I, TGF-, bFGF e PDGF) vengonosequestrati nella matrice ossea ad alte concentrazioni; 2) le cellule dell’osso rilasciano moltiGFs; 3) si verifica, durante la riparazione dell’osso (come nella guarigione delle fratture),un’espressione temporanea di geni che codificano sia per GFs multipli che per i lorocorrispondenti prodotti genici multipli.Sulla base di tutte queste osservazioni si può intuire perché il gel piastrinico, rivelandosi unbioprodotto ricchissimo di GFs autologhi favorisce, accelerandoli, i normali processi sia diguarigione che di rigenerazione tessutali. Inoltre, i recenti risultati ottenuti da diversesperimentazioni cliniche hanno indotto a credere che l’impiego di un solo GF non siasufficiente per risolvere tutti i problemi connessi ai processi di riparazione ma, al contrario, siritiene che una rete complessa di GFs, citochine ed altri mediatori biologici, debbano essereusati più specificatamente per ottenere una guarigione completa delle ferite ed unarigenerazione rapida ed efficace. In effetti, è stato dimostrato che la fase iniziale dellarigenerazione sia caratterizzata dal rilascio, in sede di innesto, di PDGF, TGF- e IGF-I e II,mediante degranulazione delle piastrine. Pertanto, si ritiene che il gel piastrinico quandomescolato con osso autologo, offra la possibilità di ottenere un tessuto da innesto autogenocon caratteristiche chirurgiche ottimali per facilità di stabilizzazione e con una qualità diguarigione superiore per tempi e mineralizzazione, se paragonato all’utilizzo di ossoautogeno da solo. Questo bioprodotto viene, quindi, considerato un utile e disponibilestrumento per incrementare sia la qualità che la quantità finale di osso neoformato.Il gruppo di Marx, pioniere in questo campo, ha elaborato una procedura che prevede laraccolta di plasma autologo ricco di piastrine, indispensabile per formare il gel. Le piastrinevengono isolate e concentrate a partire dal sangue del paziente (prelievo di 450-500 ml)permettendo, quando si degranulano per l’aggiunta di trombina bovina e calcio cloruro, diottenere GFs, citochine, fibrina e molecole di adesione.Riflettendo sull’importanza di un utilizzo del gel piastrinico nella pratica chirurgica, è statomesso a punto un protocollo di facile esecuzione, economico e che permette di ottenererapidamente in laboratorio il gel piastrinico, così da poter essere utilizzato di routine nellachirurgia orale, implantare e parodontale. Questa procedura permette di attivare un CP apartire da un prelievo contenuto di sangue venoso (30-60 ml) che viene attivato mediante unamiscela di calcio gluconato e batroxobina per ottenere un gel di piastrine la cui applicazione,verosimilmente, determina localmente un incremento della concentrazione di GFs tessutalitale da accelerare la guarigione e la rigenerazione dei tessuti circostanti. Si ritiene che le3

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 11/2012innovazioni fondamentali di questa tecnica, rispetto a quella di Marx e collaboratori,consistano:1) nella possibilità di poter prelevare poco sangue, rispetto al prelievo di 500 ml di sanguevenoso necessario per realizzare la procedura di Marx e collaboratori, che rappresenta senzadubbio un vantaggio in termini pratici e comporta una scarsa morbilità per il paziente;2) nella rapidità, la facilità di esecuzione ed il basso costo che consentono di rendereroutidinaria la procedura di prepararazione del gel piastrinico;3) nella sostituzione della trombina bovina con la batroxobina, aspetto di fondamentaleimportanza poiché si è resa possibile la fattibilità e l’applicazione di questo protocollo inItalia, dal momento che finora l’attivazione del CP poteva essere effettuata solo edesclusivamente mediante la trombina di natura bovina, non commerciabile nel nostro paese;inoltre, l’uso della batroxobina è sicuramente da preferirsi alla trombina bovina dal momentoche può offrire una maggiore sicurezza biologica;4) nella possibilità di modellare il gel piastrinico; in effetti, questo biomateriale è in grado diprendere la forma del recipiente in cui viene attivato; inoltre, l’impiego di batroxobina, ingrado di provocare un’attivazione delle piastrine più lenta (5-10 minuti) rispetto alla trombinabovina (qualche secondo) permette di modulare la consistenza e le dimensioni del gel.Figura 1. Questa immagine dimostra che il gel piastrinico può assumereuna consistenza tale da essere anche suturato.4

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 11/2012Ovviamente forma e consistenza sono in funzione della quantità di CP che si deve attivare edella forma del recipiente impiegato. La possibilità di poter plasmare il gel piastrinico el’utilizzo di capsule Petri quale recipiente in cui eseguire l’attivazione del CP hannoconsentito di ottenere un gel a forma di membrane del tutto simili a quelle usate in campoodontoiatrico. L’opportunità di disporre di una membrana di piastrine, quale tappeto ricco diGFs autologhi, che si può agevolmente maneggiare e che per la sua consistenza si puòaddirittura suturare (figura 1), consente una più ampia applicazione clinica del gel piastrinico,offrendo anche prospettive inedite nella terapia rigenerativa che, attualmente, trova granderiscontro in chirurgia implantare e parodontale.A tutt’oggi, si ritiene che gli studi sul gel piastrinico debbano essere ulteriormenteapprofonditi dal momento che non si conoscono ancora tutte le possibili applicazioni diquesto bio-prodotto. Pertanto, è senz’altro di fondamentale importanza cercare di identificarei mediatori presenti nelle piastrine, indagando sulle possibili interazione di questi fattori siatra loro che con altre cellule target. E’ altresì fondamentale cercare di standardizzare iprotocolli di impiego chirurgico del gel piastrinico.Bibliografia di riferimento sul tema proposto:Aldegheri R., Dupplicato P., Agostani S., Ferro I., De Gironzoli M., Franchini M. Ruolo deifattori di crescita autologhi nella chirurgia ossea ricostruttiva. G.I.O.T., 2002; 28: 157-165.Anitua E. The use of plasma-rich growth factors (PRGF) in oral surger. Pract Proced AesthetDent, 2001, Aug; 13(6): 487-93.Celotti F., Colciago A., Negri-Cesi P., Pravettoni A., Zaninetti R., Sacchi MC. Effect ofplatelet rich plasma on migration and proliferation of SAOS-2 osteoblasts: role of PDGF andTGF-beta. Wound Rep Reg, 2006, 14:195-202.Chiapasco M., Hiroki F. Moriguchi, Bosco M., Scuppa L. Impiego clinico in chirurgia oraledel plasma ricco di piastrine. Implantologia Orale, 2004; 1:7-21.Colciago A., Celotti F., Casati L., Giancola R., Castano P., Antonini G., Sacchi M.C., Negri-Cesi P. In vitro effects of PDGF isoforms (AA, BB, AB and C) on migration andproliferation of SAOS-2 osteoblasts and on migration of human osteoblasts. Int. J BiomedSci, 2009, 9 (3): 100-109.5

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 11/2012Marx RE, Carlson ER, Eichstaedt RM, Schimmele SR, Strauss JE, Georgeff KR. Platelet-Rich-Plasma growth factor enhancement for bone graft. Oral Surg Oral Med Oral Pathol1998; 85: 638-646.Marx RE. Platelet-Rich Plasma: A Source of Multiple Autologous Growth Factors for BoneGrafts. In: Lynch SE, Genco RJ, Marx RE (eds). Tissue Engineering: Applications inMaxillofacial Surgery and Periodontics. Chicago: Quintessence; 1999: 179-198.Mazzucco et al. Platelet-rich plasma and platelet gel preparation using Plateltex. Vox Sang.2008, Apr; 94 (3): 202-8. Epub 2008 Jan 7Medici A., Bellingeri P., Pastorino R., Cavazzoli S., Sacchi MC. La rigenerazione tessutalecon il PRP/Gel in chirurgia maxillofacciale: nostra esperienza. Wound Care Times 2003,Anno I, 2: 10-11.Rebulla P. In vitro and in vivo properties of various types of platelets. Vox Sanguinis 1998;74 (suppl.): 217-222.Sacchi M.C, Tartuferi L., Riva S., Bellanda M., Mariani N., Levis A. Evoluzione nellapreparazione del gel piastrinico (PRP/PC) nella rigenerazione tessutale. Il Dentista Moderno,novembre 2000: 59-76.Sacchi M.C. Il Gel Piastrinico in Chirurgia Orale ed Implantare. Grafica Winner srl, Milano,gennaio 2001.Seghatchien MJ and Brozovic B. An overview of current trends in platelet preparation,storage and transfusion. Blood Coagulation and Fibrinolysis 1992; 3: 617-620.Zambellini M., Bellanda M, Sacchi MC. Riparazione o rigenerazione ossea? Implantologiaorale 2004, 2: 33-38.6

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 12/2012Title: OSTEONECROSIS OF JAW (ONJ): IMPACT OF ITALIAN PATIENTS, ANDROLE OF ITALIAN PHYSICIANS, DENTISTS, AND RESEARCHERS IN THEGROWING EVIDENCE OF A “NEW” DISEASEAuthors: Fusco V.; 1 * Baraldi A.; 2 Fasciolo A.; 3 Rapetti M.; 4 De Martino I.; 3 Randi L.; 3Bedogni A.; 5 Agrillo A.; 6 Campisi G.; 7Type: Original ArticleKeywords: Osteonecrosis of jaw;AbstractPurpose: Osteonecrosis of jaw (ONJ) is an uncommon but severe complication observedmostly in patients treated with bisphosphonates (BPs) for bone metastases,myeloma, osteoporosis (so called BRONJ, Bisphosphonate-Related Osteonecrosisof Jaw), but also with other drugs (bevacizumab, sunitinib, denosumab). Thenumber of cases observed in Italy appears high in comparison with other countriesand we present a review of several aspects of ONJ in Italy and the role of Italianhealth professionals and researchers on increasing knowledge and adequatereporting of ONJ phenomenon;1 Unit of Oncology, Department of Oncology and Haematology,* Corresponding author: vfusco@ospedale.al.it;2Unit of Haematology, Department of Oncology and Haematology,3 Unit of Maxillo-Facial Surgery;4Centro Documentazione e Prevenzione Osteonecrosi,Azienda Ospedaliera di Alessandria (City Hospital), Alessandria, Italy5 Section of Oral and Maxillofacial Surgery, Department of Surgery,Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata, Verona, Italy6 Section of Maxillofacial Surgery, Department of Odontostomatologic Sciences,University "La Sapienza", Rome, Italy7 Sector of Oral Medicine “V.Margiotta”, Department of Surgical and Oncological Sciences,University of Palermo, Palermo, Italy1

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 12/2012Methods: Literature review about osteonecrosis of jaw (ONJ) with selection of Italian authorsand publications, on year 2003-2011, by research on international electronic journaldatabases, Italian language journals, congress acta, web sources;Results: at October 2011, among 1272 papers published worldwide on ONJ issue, 128 (10%)were from Italian Authors;Conclusions: relevant articles by Italian groups were published about pathogenesishypotheses, animal models, biology studies, risk factors, preventive measures,dental extraction protocols in BP-exposed patients, laser therapy, ozone therapy,surgical treatment. Experience of Italian patients suffering from ONJ, togetherwith work of Italian dentists, physicians and researchers, appears of paramountimportance in order to study ONJ and minimize a possible severe side-effect ofefficacious medical treatments.1. IntroductionOsteonecrosis of jaws (ONJ) has been largely described since first 2000 years [1-4] inpatients receiving bisphosphonates (BPs), drugs widely administered for the treatment ofbone disease in multiple myeloma and metastatic solid tumors but also in osteoporosis andother non-malignant bone pathologies. The mechanisms underlying the development ofBisphosphonate-Related ONJ (BRONJ) are not completely understood [5-6]. Furtherly , ONJhas been recently observed also in patients treated with other drugs, such as bevacizumab,sunitinib, and denosumab [7-9]. In Italy, the number of BRONJ cases observed is particularlyhigh in comparison with other countries [10]. We present a review of several aspects of ONJin Italy and the role of Italian health professionals and researchers on increasing knowledgeand adequate reporting of ONJ phenomenon.2. Material and methodsA manual searching was performed using a full text electronic journal database (Pub Med);the main applied key was “Osteonecrosis AND (jaw OR jaws)” , and publications includingItalian authors were selected.2

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 12/2012Further research was conducted on Pub Med using terms : "Diphosphonates" [Mesh] ORBisphosphonate* OR Diphosphonates*”, "Breast Neoplasms" [Mesh], "Prostatic Neoplasms"[Mesh], " Multiple myeloma " [Mesh] AND “osteonecrosis”.Italian language journals (of oncology, haematology, maxillofacial surgery and dentistinterest) not included on Pub Med were reviewed, since 2003 to October 2011.National and international congress and conference acta (abstract books, educational books,highlights, etc.), both in English and Italian language, were examined to search possiblecontributions of interest.Reports from AIFA (the Italian Drug Surveillance Agency) including ONJ cases andrecommendations were considered. Guidelines from several Italian scientific societies anddeliberations from Italian Ministry of Health about prevention and early diagnosis of ONJwere examined.Further papers, recommendations, position papers, books, documents were found by amanual searching on the web.3. ResultsPub Med publicationsBetween 2003 and October 2011, a large amount of articles have been published worldwideon ONJ issue (1272); 10 % of them (128) were from Italian Authors. We classified the latteritems as follows: 38% are case reports and clinical experiences; 13 % report a therapeutic orbehaviour protocol; 32% were about therapy; 13% were guidelines about preventivemeasures; 15% were literature reviews.The analysis showed that 55% of publications by Italian authors were issued in the last threeyears (2009-2011), representing the increased interest and recent work of Italian physiciansand researchers towards ONJ.BRONJ pathogenesis hypotheses, animal models, pathological and genetics studies wereobjects of papers by several groups, located in Verona [11-12], Trieste [13] , Torino [14-15] ,Florence [16], Bari [17] , Messina [18-21], and other academic centers [22-24].Several BRONJ case reports and case series in cancer and myeloma patients have beenpublished since first years of BRONJ appearance [25-40]. Particular case reports includedone case of BRONJ associated to osteonecrosis of left thumb [41], BRONJ diagnosis years3

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 12/2012after BP discontinuation [42], BRONJ in a hemodialysis patient [43], ONJ in a leukaemiapatient not treated with BPs [44], BRONJ associated with photodynamic therapy [45].BRONJ incidence (or prevalence, or frequency) data have been evaluated and discussed byItalian authors : in breast cancer patients [27,33,46-47], in prostate cancer patients [48-49] , inmyeloma patients [50-54] , and in mixed neoplasms patient series [54-57] .Large (more than 100 BRONJ cases) single-centre experiences have been published, such asthat of Parma [58] and Catania [59] , or are under reviewing (e.g.Verona, Palermo, Rome,Milan, etc).One regional experience (247 cases in Piemonte-Valle d’Aosta area, on years 2005-2008) hasbeen published only as a summary, at this date [56, 60] .A multicenter case collection of 672 BRONJ cases observed in several Italian centers,collected on 2009, is under evaluation and has generated one published article [61] and otherpapers under authors’ discussion or under submission.ONJ definition and staging were examined by several Italian researchers, who underlinedproblems concerning cases without bone exposure and the so-called “stage 0 ” according tothe AAOMS staging system [62-63] ; a proposal for a new staging system is underdiscussion by members of a panel prompted by Italian societies of maxillofacial surgeons(SICMF) and oral care specialists (SIPMO).Imaging studies have been performed [64-69] and others are submitted or ongoing.Risk factors are fundamental to know odd ratio of single patients. Systemic risk factors, suchas type of BP (with zoledronic acid linked to higher risk) [46, 53] and treatment durationand schedule [53,70-72] have been studied; after-treatment residual risk was reported [42].Local (dental) risk factors, including tooth extractions [70] , periodontal disease [25] , anddental implant [73-75] have been underlined.About preventive measures, Italian authors published proposals of risk management [76-84]but also efficacy studies [85-86] and general population evaluations [60].Dental extraction protocols in BP-exposed patients have been reported by several groups [12,75, 87-89] in order to minimize the risk of ONJ after dentoalveolar trauma.BRONJ in non-malignant diseases, mostly osteoporosis patients, was critically evaluated[80,82, 90-91] , with increased reports in latest years [73, 92-94]; Italian authors wereincluded in an international multi-centre study [95] .4

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 12/2012Reports and evaluations by Italian authors about ONJ in patients receiving other drugs (withor without BPs) have been published; they included bevacizumab [47, 96], sunitinib [97-98], denosumab [10] .Uncertainty of efficient BRONJ treatment options was examined by several Italian groups[39, 55, 61, 99- 101]. Conservative treatments were indicated as fundamental by someauthors [59, 93, 102-103] . Surgical treatment series or case reports have been object ofseveral papers [61,104-111] , including a prospective experience of large jaw resections withlong-term follow-up [112] .The first case of autologous bone marrow stem cell intralesional transplantation to repairBRONJ has been recently published by an Italian centre [113] .Laser therapy, with different instruments, was proposed by several groups [114-119] .Also ozone therapy has been applied in different forms [120-123] , and comparison studiesare needed to confirm its usefulness.Italian language publicationsIn years 2004-2011, at least 84 Italian language articles (reviews, case reports, case series)and abstracts have been published (mostly in dentist Italian literature, but often on websitesor web journals), even from physicians and centres not publishing on Pub Med journals .Two Italian language books [124-125] and the translation of a textbook by RE Marx [126]have been printed.AIFA reportsSince 2005, numerous reports from AIFA (the Italian Drug Surveillance Agency) includedONJ case series and prevention recommendations. However only a little part of ONJ casespublished in literature and/or reported at congresses and conferences are also signalled to theAgency, due to a poor attitude of Italian physicians and dentists to centralized drug sideeffectreporting (only 425 BRONJ cases had been reported to the national Drug SurveillanceSystem as of June 2009) [127].The AIFA offices actively worked with European Agency (EMEA, now EMA) on discussingONJ phenomenon [128], both related to BP treatment and to other drugs (antiangiogenicagents) [129], collaborating on releasing of bevacizumab and sunitinib alerts on autumn2010 [130, 131, 132] .5

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 12/2012Italian CongressesBeside capillary local/regional dentist conferences (mostly organized by ANDI, the ItalianNational Dentist Association) and local medical oncology/haematology symposia, we foundONJ-dedicated sessions or presentations in national congresses of several societies. Italiansocieties of maxillofacial surgeons (SICMF), oral pathologists and care specialists (SIPMO),oncologists (AIOM), haematologists (SIE) organized oral presentations, issue symposia andabstract discussion sessions in their congresses in latest years. Furtherly, dozens of abstractsand posters about BRONJ have been offered by scholars and students at annual meetings ofthe Italian college of oral care teachers (“Collegio dei Docenti di Odontoiatria”).Moreover, some specific-issue national conferences (Alessandria 2007, Messina 2008,Alessandria 2008-2009-2010) were organized, with dozens of abstracts and reports fromcenters of all the Italian regions (only minimally later published as full papers). Highlights ofthose national congresses have been diffused by Italian language newsletters [133] and mostof contributions are available on a website (www.reteoncologica.it.) [134].European and International CongressesAbstracts from Italian Authors about ONJ appeared in the acta of many international societycongresses, such as ASH (American Society of Haematology), ASCO (American Society ofClinical Oncology), EHA (European Haematology Association), ESMO (European Societyof Medical Oncology), ECCO (European Cancer Organization), EAOM (European OralMedicine Association), EACMFS (European Association of Maxillo-Facial Surgeons), andinternational conferences (for example SABCS, San Antonio annual breast cancersymposium).Recommendations, guidelines, position papersBeside an official recommendation by Italian Health Minister [135], documents about ONJwere approved and diffused (or are going to be published) by several Italian societies andstudy groups: SICMF-SIPMO panel (an expert panel organized by Italian societies ofmaxillofacial surgeons and oral medicine specialists), AIOM (oncologists), SIF(pharmacologists), SIOMMMS (bone disease specialists), GISBI (BP study group), PROOF(dental legal experts), Rete Oncologica Piemonte-VdA (multidisciplinary study group aboutBP prescription in cancer and myeloma), etc.6

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 12/2012Epidemiologic dataSystematic BRONJ case collection has been pursued on two regional area.In Piemonte – Valle d’Aosta (4.3 million population), inside a regional oncology network(Rete Oncologica Piemonte Valle d’Aosta), on November 2005 a BRONJ multidisciplinarystudy group was created, after observation of 60 cases in few referral centers [136];enlargement of the group to 37 oncology / haematology regional units and 19 oral care unitspushed a systemic collection up to 247 cases on December 2008 [60] .In Sicily, a local drug side-effect surveillance system (hospital pharmacist network) hascollected 102 cases in 3 referral centers of two cities (Palermo and Messina) on years 2008-2009 [137] and is enlarging to all the region.4. DiscussionIn recent years many Italian groups have published a large amount of articles about severalaspects of ONJ in English language peer-reviewed journals, reporting an high number ofobserved patients. An even larger amount of ONJ cases (mostly BRONJ in cancer andmyeloma patients, but with increasing number in not malignant diseases) has been illustratedin national and international congresses and conferences. We calculated that Italian authorshave reported between 2005 and 2009, either in congresses, dedicated annual meetings [133-134] and/or peer-reviewed journals, at least 1,200 different ONJ cases (among which are 672cases from a multicenter survey, whose results are only partially published) [61]. Everyonecould imagine that many other cases have not been reported at all.Projecting to whole Italian population (58 million) the number of BRONJ cases (247)observed in Piemonte-Valle d’Aosta (4.3 million) in years 2004-2008 [60] , one couldspeculate that more than 3000 BRONJ cases have occurred in Italy in those years.Why so many BRONJ cases in Italy, especially among cancer and myeloma patients?Looking for the main reasons, we invite readers to consider several possible facts. Firstly, onthe basis of prescriptions in years 2002-2008 of zoledronic acid (the mostly administered ivBP, largely replacing pamidronate ) (fig 1), we can consider that iv BP consumption rate inmetastatic bone and myeloma patients in recent years was higher in Italy than in otherEuropean countries (with exception of Belgium) (AIFA personal communication) (fig 2);drug therapy is largely covered by the national public Italian Health System (SSN, SistemaSanitario Nazionale), and this is totally free for oncology and haematology patients , in years7

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 12/20122001-2006 largely treated with BPs in public and private centres, on a monthly basis,accordingly to less recent guidelines indicating continuous BP treatment “until evidence ofsubstantial decline in a patient's general performance status” [138-140] . Secondly, on thecontrary, the SSN did not adopt adequate coverage for oral health measures, that are mainlyleft to individual choice and are mostly under care of private dentists; direct and indirectmeasures indicate an insufficient median status of oral health in Italian people, especially ofmiddle-age and elderly people (the age in which you can find most of cancer and myelomapatients). Consequently, the sum of systemic factors (large amounts of iv monthly BPs, forprolonged time, particularly of zoledronic acid) and of local factors (bad oral health status;periodontal disease; high number of teeth needed to be extracted without specific protocolduring BP treatment; etc) could explain such a high number of BRONJ cases in years 2004-2008.In Italy diffusion of knowledge of BRONJ among specialists and medical and dentistpractitioners was late in comparison with North America. In USA, since 2004 NovartisPharmaceuticals Inc , the major manufacturer of large-diffused iv bisphosphonates,pamidronate ( Aredia ) and zoledronic acid (Zometa) alerted involved specialists(oncologists, haematologists, dentists, maxillofacial surgeons) with a “white paper” drawn upin March 2004 and made public in June 2004, followed by a “dear doctor” letter (September2004); patients were even alerted through meetings with patient advocacy groups since May2004 and the diffusion of a patient information booklet [4]. In Italy , only on late 2005 and on2006, after stimulation [141] and after first publications on main international medicinejournals [142], BP manufacturers and health authorities adopted measures to inform involvedspecialists. Afterwards, especially since 2007, information about this “new disease” wasdiffused, also among dentist practitioners. However, also in Italy [143] as well as in othercountries [144-145] patients ignorance about administered BP treatment , as well as dentistsand physicians insufficient information, remains a substantial risk factor for inducing newcases of BRONJ .On the other side, the reduction of number of new BRONJ cases in latest years in some largeItalian referral centers (data not yet published) as well in one regional area [60] seemindicate encouraging results from adoption of preventive measures, together with a moreselective use of BPs (as indicated by more recent guidelines) [146-147] .In conclusion: experience of Italian patients suffering from ONJ, together with work ofItalian dentists, physicians and researchers, appears of paramount importance in order to8

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 12/2012study ONJ and minimize as much as possible this severe side-effect of efficacious medicaltreatments.References[1] R.E. Marx, “Pamidronate (Aredia) and Zolendronate (Zometa) induced avascular necrosisof the jaws: a growing epidemic,” J Oral Maxillofac Surg., vol. 61, pp. 1115-1118, 2003.[2] S.L. Ruggiero, J. R. Tracey, S.L. Engroff “Osteonecrosis of the Jaws Associated With theUse of Bisphosphonates: A Review of 63 Cases,” J Oral Maxillofac Surg., vol.62 pp.527-534, 2004.1. [3]C.A. Migliorati “Bisphosphonates and oral cavity avascular bone necrosis”. J ClinOncol. Vol. 21(22): pp 4253-4, 2004.2. [4] S.L. Ruggiero , “Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ): initialdiscovery and subsequent development” J Oral Maxillofac Surg., Vol. 67 (suppl 5),pp.13-18, 2009.3. [5] M.R. Allen, D.B. Burr,“ The Pathogenesis of Bisphosphonate-Related Osteonecrosisof the Jaw: So Many Hypotheses, So Few Data,” J Oral Maxillofac Surg., vol. 67, pp.61-70, 2009.[6] C.A. Migliorati, J.B. Epstein, E. Abt, J.R. Berenson, “Bisphosphonate-associatedosteonecrosis (BON) is a complication,” Nat. Rev. Endocrinol., vol. 7, pp. 34-42, 2011.[7] C.L. Estilo, M. Fornier, A. Farooki, D. Carlson, G. Bohle III, J.M. Huryn, “Osteonecrosisof the Jaw Related to Bevacizumab,” Journal of Clinical Oncology, vol. 26, no. 24, pp.4037-4043, 2008.[8] J. Ayllon, V. Launay-Vacher, J. Medioni, C. Cros, J. P. Spano, S. Oudard, “Osteonecrosisof the jaw under bisphosphonate and antiangiogenic therapies: cumulative toxicityprofile?”Annals of Oncology 20(3): pp 600-1, 2009.[9] T. L. Aghaloo, A. L. Felsenfeld, S. Tetradis, “Osteonecrosis of the Jaw in a Patient onDenosumab,” J Oral Maxillofac Surg., 68(5): pp 959-63, 2010.[10] V. Fusco, C. Galassi, A. Berruti, L. Ciuffreda, C. Ortega, G. Ciccone, A. Angeli, O.Bertetto, “Osteonecrosis of the jaw after zoledronic acid and denosumab treatment,” J ClinOncol., vol. 29, no. 17, pp. 521-522, 2011.[11] F. Bertoldo, D. Santini, V. Lo Cascio, “Bisphosphonates and osteomyelitis of the jaw: apathogenic puzzle,” Nat Clin Pract Oncol., vol. 4, no. 12, pp. 711-721, 2007.9

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 12/2012[12] G. Saia, S. Blandamura,G. Bettini, A. Tronchet, A. Totola,G. Bedogni, G. Ferronato, P.F. Nocini, A. Bedogni, “Occurrence of Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the JawAfter Surgical Tooth Extraction,” Oral Maxillofac Surg., vol. 68 pp.797-804, 2010.[13] M. Biasotto, S. Chiandussi, S. Zacchigna, S. Moimas, F. Dore, G. Pozzato, F. Cavalli, F.Zanconati, L. Contardo, M. Giacca, R. Di Lenarda, “A novel animal model to study nonspontaneousbisphosphonates osteonecrosis of jaw,” J Oral Pathol Med., vol. 39, no. 5, pp.390-396, 2010.[14] M Ardine, D Generali, M Donadio, S Bonardi, M Scoletta, AM Vandone, M Mozzati, OBertetto, A Bottini, L Dogliotti, A Berruti. Could the long-term persistence of low serumcalcium levels and high serum parathyroid hormone levels during bisphosphonate treatmentpredispose metastatic breast cancer patients to undergo osteonecrosis of the jaw? Ann Oncol.Aug;17(8): pp 1336-7, 2006.[15] P.G. Arduino, E. Menegatti, M. Scoletta, C. Battaglio, M. Mozzati, A. Chiecchio, D.Berardi, A.M. Vandone, M. Donadio, S. Gandolfo, C. Scully, R. Broccoletti, “Vascularendothelial growth factor genetic polymorphisms and haplotypes in female patients withbisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws,” J Oral Pathol Med, vol. 40, no. 6, pp.510-515, 2011.[16] F. Marini, P. Tonelli, L. Cavalli, T. Cavalli, L. Masi, A. Falchetti, M.L. Brandi,“Pharmacogenetics of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw,” Front Biosci(Elite Ed), vol. 1, no. 3, pp. 364-370, 2011.[17] G. Favia, G.P. Pilolli, E. Maiorano, “Histologic and histomorphometric features ofbisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: an analysis of 31 cases with confocal laserscanning microscopy,” Bone, vol. 45, no. 3, pp. 406-413, 2009.[18] A. Alonci, A. Allegra, G. Bellomo, E. Quartarone, G. Oteri, E. Nastro, D. Cicciù, F.S.De Ponte, C. Musolino, “Patients with bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jawhave unmodified levels of soluble vascular endothelial growth factor receptor 1,” LeukLymphoma., vol. 48, no. 9, pp. 1852-1854, 2007.[19] G. Oteri, A. Allegra, G. Bellomo, A. Alonci, E. Nastro, G. Penna, L. Catalfamo, D.Cicciù, F.S. De Ponte, C. Musolino, “Reduced serum levels of Interleukin 17 in patients withosteonecrosis of the jaw and in multiple myeloma subjects after bisphosphonatesadministration,” Cytokine., vol. 43, no. 2, pp. 103-104, 2008.[20] A. Allegra, A. Alonci, G. Penna, A. Granata, E. Nastro Siniscalchi, G. Oteri, S. Loddo,D. Teti, D. Cicciù, F.S. De Ponte, C. Musolino, “Bisphosphonates induce apoptosis of10

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 12/2012circulating endothelial cells in multiple myeloma patients and in subjects withbisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaws,” Acta Haematol., vol. 124, no. 2, pp. 79-85, 2010.[21] E. Nastro Siniscalchi, G. Cutroneo, L. Catalfamo, G. Santoro, A. Allegra, G. Oteri, D.Cicciù, A. Alonci, G. Penna, C. Musolino, F. Saverio De Ponte, G. Anastasi, A. Favaloro,“Immunohistochemial evaluation of sarcoglycans and integrins in gingival epithelium ofmultiple myeloma patients with bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw,” OncolRep., vol. 24, no. 1, pp. 129-134, 2010.[22] D. Baldi, A. Izzotti, P. Bonica, P. Pera, A. Pulliero, “Degenerative periodontal-diseasesand oral osteonecrosis: the role of gene-environment interactions,” Mutat Res., vol. 667, no.1-2, pp. 118-131, 2009.[23] I. Perrotta, M.G. Cristofaro, M. Amantea, E. Russo, S. De Fazio, V. Zuccalà, F.Conforti, A. Amorosi, G. Donato, S. Tripepi, M. Giudice, “Jaw osteonecrosis in patientstreated with bisphosphonates: an ultrastructural study,” Ultrastruct Pathol., vol. 34, no. 4, pp.207-213, 2010.[24] M.T. Di Martino, M. Arbitrio, P.H. Guzzi, E. Leone, F. Baudi, E. Piro, T. Prantera, I.Cucinotto, T. Calimeri, M. Rossi, P. Veltri, M. Cannataro, P. Tagliaferri, P. Tassone, “Aperoxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARG) polymorphism is associatedwith zoledronic acid-related osteonecrosis of the jaw in multiple myeloma patients: analysisby DMET microarray profiling,” Br J Haematol, vol. 154, no. 4, pp. 529-533, 2011.[25] G. Ficarra, F. Beninati, I. Rubino, A. Vannucchi, G. Longo, P. Tonelli, G. Pini Prato,“Osteonecrosis of the jaws in periodontal patients with a history of bisphosphonatestreatment,” J Clin Periodontol., vol. 32, no. 11, pp. 1123-1128, 2005.[26] A.M. Vannucchi, G. Ficarra, E. Antonioli, A. Bosi, “Osteonecrosis of the jaw associatedwith zoledronate therapy in a patient with multiple myeloma,” Br J Haematol., vol. 128, no.6, pp. 738, 2005.[27] V. Guarneri, S. Donati, M. Nicolini, S. Giovannelli, R. D'Amico, P.F. Conte, “Renalsafety and efficacy of i.v. bisphosphonates in patients with skeletal metastases treated for upto 10 Years,” Oncologist., vol. 10, no. 10, pp. 842-848, 2005.[28] A. Oltolina, A. Achilli, G. Lodi, F. Demarosi, A. Sardella, “Osteonecrosis of the jaws inpatients treated with bisphosphonates. Review of the literature and the Milan experience,”Minerva Stomatol., vol. 54, no. 7-8, pp. 441-448, 2005.11

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 12/2012[29] E. Merigo, M. Manfredi, M. Meleti, D. Corradi, P. Vescovi, “Jaw bone necrosis withoutprevious dental extractions associated with the use of bisphosphonates (pamidronate andzoledronate): a four-case report,” Oral Pathol Med., vol. 34, pp. 613-617, 2005.[30] M.D. Mignogna, S. Fedele, L. Lo Russo, R. Ciccarelli, L. Lo Muzio, “Case 2.Osteonecrosis of the jaws associated with bisphosphonate therapy,” J Clin Oncol., vol. 24,no. 17, pp. 2687, 2006.[31] R. Bertè, A. Arcari, P. Bernuzzi, E. Anselmi, A. Lazzaro, C.F. Moroni, D.Vallisa, L.Cavanna, “Jaw avascular bone necrosis associated with long-term use of bisphosphonates,”Tumori, vol. 92, no. 4, pp. 361, 2006.[32] C. Ortega, R. Faggiuolo, R. Vormola, F. Montemurro, D. Nanni, F .Goia, M. Aglietta,“Jaw complications in breast and prostate cancer patients treated with zoledronic acid,”ActaOncol., vol. 45, no. 2, pp. 216-217, 2006.[33] G. Sanna, L. Preda, R. Bruschini, M. Cossu Rocca, S. Ferretti, L. Adamoli, E. Verri, L.Franceschelli, A. Goldhirsch, F. Nolè, “Bisphosphonates and jaw osteonecrosis in patientswith advanced breast cancer,” Ann Oncol., vol. 17, no. 10, pp. 1512-1516, 2006.[34] D. Errante, N. Mannucci, D. Bernardi, A. Bianco, L. Salvagno, “Comment on 'Jawavascular bone necrosis associated with long-term use of biphosphonates',” Ann Oncol., vol.17, no. 2, pp. 350-352, 2005.[35] N. Salesi, R. Pistilli, V. Marcelli, F.A. Govoni, F. Bozza, G. Bossone, V. Venturelli, B.Di Cocco, U. Pacetti, A. Ciorra, C. Di Fonso, E. Cortesi, E. Veltri, A. Vecchione,“Bisphosphonates and oral cavity avascular bone necrosis: a review of twelve cases,”Anticancer Res., vol. 26, no. 4B, pp. 3111-3115, 2006.[36] E. Merigo, M. Manfredi, M. Meleti, R. Guidotti, A. Ripasarti, E. Zanzucchi, P. D'Aleo,D. Corradi, L. Corcione, E. Sesenna, S. Ferrari, T. Poli, M. Bonaninil, P. Vescovi, “Bonenecrosis of the jaws associated with bisphosphonate treatment: a report of twenty-nine cases,”Acta Biomed., vol. 77, no. 2, pp. 109-117, 2006.[37] S. Capalbo, M Delia, D. Diomede, M. Dargenio, A. Chiefa, G. Favia, V. Liso, “Jawosteonecrosis associated with use of bisphosphonates and chemotherapy: paradoxicalcomplication of treatment of bone lesions in multiple myeloma patients,” Int J Hematol., vol.83, no. 5, pp. 439-442, 2006.[38] C. Broglia, G. Merlati, F. Valentino, C. Benatti, P. Gobbi, E. Ascari, “Avascular jawosteonecrosis associated with bisphophonate therapy,” Recenti Prog Med., vol. 97, no. 3, pp.140-144, 2006.12

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 12/2012[39] P. Vescovi, E. Merigo, M. Meleti, M. Manfredi, “Bisphosphonate-associatedosteonecrosis (BON) of the jaws: a possible treatment?,” J Oral Maxillofac Surg., vol. 64, no.9, pp. 1460-1462, 2006.[40] L. Cavanna, R. Bertè, A. Arcari, P. Mordenti, R. Pagani, D. Vallisa, “Osteonecrosis ofthe jaw. A newly emerging site-specific osseous pathology in patients with cancer treatedwith bisphosphonates. Report of five cases and review of the literature,” Eur J Intern Med.,vol. 18, no. 5, pp. 417-422, 2007.[41] R. Longo, M.A. Castellana, G. Gasparini, “Bisphosphonate-related osteonecrosis of thejaw and left thumb,” J Clin Oncol., vol. 27, no. 35, pp. 242-243, 2009.[42] A. Del Conte, P. Bernardeschi, F. La Ferla, G. Turrisi, M. D'Alessandro, F. Montagnani,G. Fiorentini, “Bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw 32 months after interruptionof zoledronate in a patient with multiple myeloma,” J Oral Maxillofac Surg., vol. 68, no. 5,pp. 1179-1782, 2010.[43] S. Papagni, N. Mongelli, M. Cozzolino, D. Brancaccio, F. Ciccolella, G. Favia,“Avascular jaw osteonecrosis in a hemodialysis patient treated with bisphosphonates,” G ItalNefrol., vol. 24, no. 3, pp. 230-234, 2007.[44] E. Nastro, A. Allegra, G. Oteri, S. Ferlito, A. Alonci, G. Bellomo, A. D'Angelo, A.Tolomeo, D. Cicciù, F.S. De Ponte, C. Musolino, “Avascular necrosis of bone in leukemiaand osteonecrosis of jaw by bisphosphonates,” J Oral Maxillofac Surg., vol. 67, no. 12, pp.2701-2703, 2009.[45] A. Sardella, A. Carrassi, M. Tarozzi, G. Lodi, “Bisphosphonate-related osteonecrosis ofthe jaws associated with photodynamic therapy,” J Oral Maxillofac Surg., vol. 69, no. 10, pp.314-316, 2011.[46] V. Fusco, A. Loidoris, G. Colella, P. Vescovi, G. Campisi, “Osteonecrosis of the jaw(ONJ) risk in breast cancer patients after zoledronic acid treatment,” Breast, vol. 19, no. 5,pp. 432-433, 2010.[47] V. Guarneri, D. Miles, N. Robert, V. Diéras, J. Glaspy, I. Smith, C. Thomssen, L.Biganzoli, T. Taran, P. Conte, “Bevacizumab and osteonecrosis of the jaw: incidence andassociation with bisphosphonate therapy in three large prospective trials in advanced breastcancer,” Breast Cancer Res Treat., vol. 122, no. 1, pp. 181-188, 2010.[48] C. Ortega, F. Montemurro, R. Faggiuolo, R. Vormola, D. Nanni, F. Goia, M.O.Gilardino, M. Aglietta, “Osteonecrosis of the jaw in prostate cancer patients with bone13

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 12/2012metastases treated with zoledronate: a retrospective analysis,” Acta Oncol., vol. 46, no. 5, pp.664-668, 2007.[49] A. Berruti, C. Ortega, V. Fusco, “Re: Christan Walter, Bilal Al-Nawas, Knut A. Grötz,et al. Prevalence and risk factors of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw inprostate cancer patients with advanced disease treated with zoledronate,” Eur Urol., vol. 55,no. 3, pp. 61-62, 2009.[50] P. Tosi, E. Zamagni, D. Cangini, P. Tacchetti, F. Di Raimondo, L. Catalano, A. D'Arco,S. Ronconi, C. Cellini, M. Offidani, G. Perrone, M. Ceccolini, A. Brioli, S. Tura, M.Baccarani, M. Cavo, “Osteonecrosis of the jaws in newly diagnosed multiple myelomapatients treated with zoledronic acid and thalidomide-dexamethasone,” Blood., vol. 108, no.12, pp. 3951-3952, 2006.[51] S. Pozzi, R. Marcheselli, S. Sacchi, L. Baldini, F. Angrilli, E. Pennese, G. Quarta, C.Stelitano, G. Caparotti, S. Luminari, P. Musto, D. Natale, C. Broglia, A. Cuoghi, D. Dini, P.Di Tonno, G. Leonardi, G. Pianezze, V. Pitini, G. Polimeno, L. Ponchio, L. Masini, M.Musso, M. Spriano, G. Pollastri, “Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: areview of 35 cases and an evaluation of its frequency in multiple myeloma patients,” LeukLymphoma., vol. 48, no. 1, pp. 56-64, 2007.[52] E. Nastro, C. Musolino, A. Allegra, G. Oteri, M. Cicciù, A. Alonci, E. Quartarone, C.Alati, F.S. De Ponte, “Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw in patients withmultiple myeloma and breast cancer,” Acta Haematol. vol. 117, no. 3, pp. 181-187, 2006.[53] A.M. Cafro, L. Barbarano, A.M. Nosari, G. D'Avanzo, M. Nichelatti, M. Bibas, D.Gaglioti, A. Taroni, F. Riva, E. Morra, A. Andriani, “Osteonecrosis of the jaw in patientswith multiple myeloma treated with bisphosphonates: definition and management of the riskrelated to zoledronic acid,” Clin Lymphoma Myeloma, vol. 8, no. 4, pp. 260, 2008.[54] S. Pozzi, R. Marcheselli, S. Falorio, L. Masini, C. Stelitano, A. Falcone, G. Quarta, L.Ponchio, V. Pitini, S. Luminari, L. Baldini, “Bisphosphonates-associated osteonecrosis of thejaw: A long-term follow-up of a series of 35 cases observed by GISL and evaluation of itsfrequency over time,” Am J Hematol. , vol. 84, no. 12, pp. 850-852, 2009.[55] N. La Verde, C. Bareggi, M. Garassino, K. Borgonovo, P. Sburlati, D. Pedretti, C.Bianchi, S. Perrone, D. Mihali, S. Cobelli, C. Mantica, A. Rizzo, G. Farina, “Osteonecrosis ofthe jaw (ONJ) in cancer patients treated with Bisphosphonates: how the knowledge of aphenomenon can change its evolution,” Support Care Cancer., vol. 16, no. 11, pp. 1311-1315, 2008.14

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 12/2012[56] V. Fusco, A. Baraldi, A. Loidoris, L. Ciuffreda, C. Galassi, F. Goia, M. Scoletta, S.Berrone, A. Benech, C. Ortega, A. Berruti, “Jaw osteonecrosis associated with intravenousbisphosphonate: is incidence reduced after adoption of dental preventive measures?,” J OralMaxillofac Surg., vol. 67, no. 8, pp. 1775, 2009.[57] M. Bonomi, R. Nortilli, A. Molino, T. Sava, A. Santo, A. Caldara, G.L. Cetto, “Renaltoxicity and osteonecrosis of the jaw in cancer patients treated with bisphosphonates: a longtermretrospective analysis,” Med Oncol., vol. 27, no. 2, pp. 224-229, 2009.[58] P. Vescovi, E. Merigo, M. Meleti, M. Manfredi, R. Guidotti, S. Nammour,“Bisphosphonates-related osteonecrosis of the jaws: a concise review of the literature and areport of a single-centre experience with 151 patients,” J Oral Pathol Med., 2011.[59] S. Ferlito, S. Puzzo, F. Palermo, P. Verzì, “Treatment of bisphosphonate-relatedosteonecrosis of the jaws: presentation of a protocol and an observational longitudinal studyof an Italian series of cases,” Br J Oral Maxillofac Surg., 2011 Sep.[60] V. Fusco, C. Ortega, G. Gorzegno, A. Loidoris, A. Baraldi, A. Vandone, A. Fasciolo, E.Pomatto, M. Migliario, O. Bertetto. “ Increase and decrease of jaw osteonecrosis (ONJ) inpatients treated with intravenous bisphosphonates (BP): impact of preventive measures andreduced prescriptions in the experience of the "Rete Oncologica di Piemonte e Valle d'Aosta"ONJ study group. European Journal of Cancer Supplements, Vol 7 No 2, September 2009,Page 201[61] P. Vescovi, G. Campisi, V. Fusco, G. Mergoni, M. Manfredi, E. Merigo, L. Solazzo, M.Gabriele, G.M. Gaeta, G. Favia, F. Peluso, G. Colella, “Surgery-triggered and non surgerytriggeredBisphosphonate-related Osteonecrosis of the Jaws (BRONJ): A retrospectiveanalysis of 567 cases in an Italian multicenter study,” Oral Oncol., vol. 47, no. 3, pp. 191-194, 2011.[62] G. Colella, G. Campisi, V. Fusco, “American Association of Oral and MaxillofacialSurgeons position paper: Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaws-2009 update: theneed to refine the BRONJ definition,” J Oral Maxillofac Surg., vol. 67, no. 12, pp. 2698-2699, 2009.[63] S. Fedele, S.R. Porter, F. D'Aiuto, S. Aljohani, P. Vescovi, M. Manfredi, P.G. Arduino,R. Broccoletti, A. Musciotto, O. Di Fede, T.S. Lazarovici, G. Campisi, N. Yarom,“Nonexposed variant of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: a case series,”Am J Med., vol. 123, no. 11, pp. 1060-1064, 201015

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 12/2012[64] S. Chiandussi, M. Biasotto, F. Dore, F .Cavalli, M.A. Cova, R. Di Lenarda, “Clinicaland diagnostic imaging of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws,”Dentomaxillofac Radiol., vol. 35, no. 4, pp. 236-243, 2006.[65] S.D. Bianchi, M. Scoletta, F.B. Cassione, G. Migliaretti, M. Mozzati, ”Computerizedtomographic findings in bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw in patients withcancer,” Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod., vol. 104, no. 2, pp. 249-258,2007.[66] L. Catalano, S. Del Vecchio, F. Petruzziello, R. Fonti, B. Salvatore, C. Martorelli, C.Califano, G. Caparrotti, S. Segreto, L. Pace, “Sestamibi and FDG-PET scans to supportdiagnosis of jaw osteonecrosis,” Ann Hematol. vol. 86, no. 6, pp. 415-423, 2007.[67] P. Milillo, A.P. Garribba, G. Favia, G.C. Ettorre, “Jaw osteonecrosis in patients treatedwith bisphosphonates: MDCT evaluation,” Radiol Med., vol. 112, no. 4, pp. 603-611, 2007.[68] A. Bedogni, S. Blandamura, Z. Lokmic, C. Palumbo, M. Ragazzo, F. Ferrari, A.Tregnaghi, F. Pietrogrande, O. Procopio, G. Saia, M. Ferretti, G. Bedogni, L. Chiarini, G.Ferronato, V. Ninfo, L. Lo Russo, L. Lo Muzio, P.F. Nocini, “Bisphosphonate-associatedjawbone osteonecrosis: a correlation between imaging techniques and histopathology,” OralSurg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod., vol. 105, no. 3, pp. 358-364, 2008.[69] F. Dore, L. Filippi, “Bone Scintigraphy and SPECT/CT in Bisphosphonate-InducedOsteonecrosis of the Jaw,” J Nucl Med., 2009.[70] D. Carmagnola, S. Celestino, S. Abati, “Dental and periodontal history of oncologicpatients on parenteral bisphosphonates with or without osteonecrosis of the jaws: a pilotstudy,” Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod., vol. 106, no. 6, pp. 10-15,2008.[71] R. Addeo, V. Nocera, V. Faiola, B. Vincenzi, G. Ferraro, L. Montella, R. Guarrasi, E.Rossi, G. Cennamo, G. Tonini, E. Capasso, D. Santini, M. Caraglia, S. Del Prete,“Management of pain in elderly patients receiving infusion of zoledronic acid for bonemetastasis: a single-institution report,” Support Care Cancer., vol. 16, no. 2, pp. 209-214,2008.[72] A. Corso, M. Varettoni, P. Zappasodi, C. Klersy, S. Mangiacavalli, G. Pica, M.Lazzarino, “A different schedule of zoledronic acid can reduce the risk of the osteonecrosisof the jaw in patients with multiple myeloma,” Leukemia., vol. 27, no. 7, pp. 1545-1548,2007.16

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 12/2012[73] A. Bedogni, G. Bettini, A. Totola, G. Saia, P.F. Nocini, “Oral bisphosphonate-associatedosteonecrosis of the jaw after implant surgery: a case report and literature review,” J OralMaxillofac Surg., vol. 68, no. 7, pp. 1662-1666, 2010.[74] G. Favia, A. Piattelli, P. Sportelli, S. Capodiferro, G. Iezzi, “Osteonecrosis of theposterior mandible after implant insertion: a clinical and histological case report,” ClinImplant Dent Relat Res., vol. 13, no. 1, pp. 58-63, 2011.[75] S. Ferlito, C. Liardo, S. Puzzo, “Dental extractions in patient treated with intravenousbisphosphonates and risk of osteonecrosis of jaws: presentation of a preventive protocol andcase series,” Minerva Stomatol., vol. 59, no. 11-12, pp. 593-601, 2010.[76] M. Biasotto, S. Chiandussi, F. Dore, A. Rinaldi, C. Rizzardi, F. Cavalli, R. Di Lenarda,“Clinical aspects and management of bisphosphonates-associated osteonecrosis of the jaws,”Acta Odontol Scand., vol. 64, no. 3, pp. 348-354, 2006.[77] F. Capsoni, M. Longhi, R. Weinstein, “Bisphosphonate-associated osteonecrosis of thejaw: the rheumatologist's role,” Arthritis Res Ther., vol. 8, no. 5, pp. 219, 2006.[78] G. Ficarra, F. Beninati, “Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: an update onclinical, pathological and management aspects,” Head Neck Pathol., vol. 1, no. 2, pp. 132-140, 2007.[79] G. Campisi, O. Di Fede, A. Musciotto, A. Lo Casto, L. Lo Muzio, F. Fulfaro, G.Badalamenti, A. Russo, N. Gebbia, “Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw(BRONJ): run dental management designs and issues in diagnosis,” Ann Oncol., vol. 18,Suppl. 6, pp. 68-72, 2007.[80] F.Capsoni , “[Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw in rheumatology: asystematic review],” Reumatismo, vol. 60, no. 1, pp. 6-13, 2008.[81] V. Montefusco, F. Gay, F. Spina, R. Miceli, M. Maniezzo, M. Teresa Ambrosini, L.Farina, S. Piva, A. Palumbo, M. Boccadoro, P. Corradini, “Antibiotic prophylaxis beforedental procedures may reduce the incidence of osteonecrosis of the jaw in patients withmultiple myeloma treated with bisphosphonates,” Leuk Lymphoma., Vol. 49, no. 11, pp.2156-2162, 2008.[82] G. Campisi, S. Fedele, G. Colella, A.L. Casto, V. Fusco, “Canadian consensus practiceguidelines for bisphosphonate associated osteonecrosis of the jaw,” J Rheumatol., vol. 36, no.2, pp. 451-453, 2009.17

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 12/2012[83] S. Fedele, N. Kumar, R. Davies, J. Fiske, S. Greening, S. Porter, “Dental managementof patients at risk of osteochemonecrosis of the jaws: a critical review,” Oral Dis., vol. 15,no. 8, pp. 527-537, 2009.[84] A. Borgioli, C. Viviani, M. Duvina, L. Brancato, G. Spinelli, M.L. Brandi, P. Tonelli,“Biphosphonates-related osteonecrosis of the jaw: Clinical and physiopathologicalconsiderations,” Clin Risk Manag., vol. 5, no. 1, pp. 217-227, 2009.[85] C.I. Ripamonti, M. Maniezzo, T. Campa, E. Fagnoni, C. Brunelli, G. Saibene, C.Bareggi, L. Ascani, E. Cislaghi, “Decreased occurrence of osteonecrosis of the jaw afterimplementation of dental preventive measures in solid tumour patients with bone metastasestreated with bisphosphonates. The experience of the National Cancer Institute of Milan,” AnnOncol., vol. 20, no. 1, pp. 137-145, 2009.[86] A.M. Vandone, M. Donadio, M. Mozzati, M. Ardine, M.A. Polimeni, S. Beatrice, L.Ciuffreda, M. Scoletta, “Impact of dental care in the prevention of bisphosphonate-associatedosteonecrosis of the jaw: a single-center clinical experience,” Ann Oncol., 2011.[87]G. Lodi, A. Sardella, A. Salis, F. Demarosi, M. Tarozzi, A. Carrassi, “Tooth extraction inpatients taking intravenous bisphosphonates: a preventive protocol and case series,” J OralMaxillofac Surg., vol. 68, no. 1, pp. 107-110, 2010.[88] M. Scoletta, P.G. Arduino, R. Pol, V. Arata, S. Silvestri, A. Chiecchio, M. Mozzati,“Initial experience on the outcome of teeth extractions in intravenous bisphosphonate-treatedpatients: a cautionary report,” J Oral Maxillofac Surg., vol. 69, no. 2, pp. 456-462, 2010.[89] S. Ferlito, S. Puzzo, C. Liardo, “Preventive protocol for tooth extractions in patientstreated with zoledronate: a case series,” J Oral Maxillofac Surg., vol. 69, no. 6, pp. 1-4, 2011.[90] F. Bertoldo, G. Bianchi, “[Comment on the article "Bisphosphonate-associatedosteonecrosis of the jaw in rheumatology: a systematic review" by Capsoni Franco],”Reumatismo, vol. 60, no. 3, pp. 234-235, 2008.[91] F. Bertoldo, F. Aging, “Bisphosphonates and osteonecrosis of the mandible/maxilla inosteoporosis: no reason to panic,” Clin Exp Res., vol.20, no.1, pp. 87-90, 2008.[92] G. Favia, G.P. Pilolli, E. Maiorano, “Histologic and histomorphometric features ofbisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: an analysis of 31 cases with confocal laserscanning microscopy,” Bone, vol. 45, no. 3, pp. 406-413, 2009.[93] G. Gasparini, G. Saponaro, F. Di Nardo, A. Moro, R. Boniello, D. Cervelli, T.M.Marianetti, G. Palazzoni, S. Pelo, “Clinical experience with spiramycin in bisphosphonate-18

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 12/2012associated osteonecrosis of the jaw,” Int J Immunopathol Pharmacol., vol. 23, no. 2, pp. 619-626, 2010.[94] M. Manfredi, E. Merigo, R. Guidotti, M. Meleti, P. Vescovi, “Bisphosphonate-relatedosteonecrosis of the jaws: a case series of 25 patients affected by osteoporosis,” Int J OralMaxillofac Surg., vol. 40, no. 3, pp. 277-284, 2011.[95] S. Otto, M.H. Abu-Id, S. Fedele, P.H. Warnke, S.T. Becker, A. Kolk, T. Mücke, G.Mast, R. Köhnke, E. Volkmer, F. Haasters, O. Lieger, T. Iizuka, S. Porter, G. Campisi, G.Colella, O. Ploder, A. Neff, J. Wiltfang, M. Ehrenfeld, T. Kreusch, K.D. Wolff, S.R.Stürzenbaum, M. Schieker, C. Pautke, “Osteoporosis and bisphosphonates-relatedosteonecrosis of the jaw: not just a sporadic coincidence--a multi-centre study,” JCraniomaxillofac Surg., vol. 39, no. 4, pp. 272-277, 2010.[96] E. Serra, M. Paolantonio, G. Spoto, F. Mastrangelo, S. Tetè, M. Dolci“Bevacizumabrelatedosteneocrosis of the jaw,” Int J Immunopathol Pharmacol.,vol. 22, no. 4, pp. 1121-1123, 2009.[97] A. Brunello, G. Saia, A. Bedogni, D. Scaglione, U. Basso, “Worsening of osteonecrosisof the jaw during treatment with sunitinib in a patient with metastatic renal cell carcinoma,”Bone., vol. 44, no. 1, pp. 173-175, 2008.[98] V. Fusco, C. Porta, C. Paglino, A. Bedogni, G. Bettini, G. Saia, G. Campisi, M. Scoletta,A. Agrillo, A. Fasciolo “Osteonecrosis of the jaw (ONJ) in patients with renal cancer treatedwith bisphosphonates (BPs) and sunitinib or other targeted therapy (TT) agents: Amulticenter survey” . J Clin Oncol 29 (suppl): 2011 (suppl; abstr e15182)[99] R. Diego, O. D'Orto, D. Pagani, A. Agazzi, U. Marzano, G. Derada Troletti, W.Fontanella, L. Pignataro, “Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws: a therapeuticdilemma,” Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod, vol. 103, no. 3, pp. 1-5,2007.[100] M. Scoletta, P.G. Arduino, P. Dalmasso, R. Broccoletti, M. Mozzati, “Treatmentoutcomes in patients with bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: a prospectivestudy,” Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod., vol. 110, no. 1, pp. 46-53,2010.[101] P. Vescovi, S. Nammour, “Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaw (BRONJ)therapy. A critical review,” Minerva Stomatol., vol. 59, no. 4, pp. 181-203, 2010.19

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 12/2012[102] L. Montebugnoli, L. Felicetti, D.B. Gissi, A. Pizzigallo, G.A. Pelliccioni, C. Marchetti,“Biphosphonate-associated osteonecrosis can be controlled by nonsurgical management,”Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod., vol. 104, no. 4, pp. 473-477, 2007.[103] F. Moretti, G.A. Pelliccioni, L. Montebugnoli, C. Marchetti, “A prospective clinicaltrial for assessing the efficacy of a minimally invasive protocol in patients withbisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws,” Oral Surg Oral Med Oral Pathol OralRadiol Endod., vol. 112, no. 6, pp. 777-782, 2011.[104] G. Longobardi, R. Boniello, G. Gasparini, I. Pagano, S. Pelo, “Surgical therapy forosteonecotic lesions of the jaws in patients in therapy with bisphosphonates,” J CraniofacSurg., vol. 18, no. 5, pp. 1012-1017, 2007.[105] P. Vescovi, M. Manfredi, E. Merigo, M. Meleti, “Early surgical approach preferable tomedical therapy for bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws,” J Oral MaxillofacSurg., vol. 66, no. 4, pp. 831-832, 2008.[106] B. Bianchi, A. Ferri, S. Ferrari, C. Copelli, E. Sesenna, “Subtotal mandibularreconstruction using an intraoral approach: report of 2 cases,” J Oral Maxillofac Surg., vol.66 no.12 pp.2654-2656, 2008.[107] S. Ferrari, B. Bianchi, A. Savi, T. Poli, A. Multinu, A. Balestreri, A. Ferri, “Fibula freeflap with endosseous implants for reconstructing a resected mandible in bisphosphonateosteonecrosis,” J Oral Maxillofac Surg., vol. 66, no. 5, pp. 999-1003, 2008.[108] P.F. Nocini, G. Saia, G. Bettini, M. Ragazzo, S. Blandamura, L. Chiarini, A. Bedogni,“Vascularized fibula flap reconstruction of the mandible in bisphosphonate-relatedosteonecrosis,” Eur J Surg Oncol., vol. 35, no. 4, pp. 373-379, 2008.[109] B. Bianchi, C.Copelli, S. Ferrari, A. Ferri, E. Sasenna, “Free flaps: outcomes andcomplications in head and neck reconstructions,”J Craniomaxillofac Surg., vol.37 no.8,pp.438-42, 2009.[110] G. Tirelli, M. Biasotto, S. Chiandussi, F. Dore, E. De Nardi, R. Di Lenarda,“Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws: the limits of a conservative approach,”Head Neck., vol. 31, no. 9, pp. 1249-1254, 2009.[111] R. Sacco, G. Sacco, A. Acocella, S. Sale, N. Sacco, E. Baldoni, “A systematic reviewof microsurgical reconstruction of the jaws using vascularized fibula flap technique inpatients with bisphosphonate-related osteonecrosis,” J Appl Oral Sci., vol. 19, no. 4, pp. 293-300, 2011.20

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 12/2012[112]A. Bedogni, G. Saia, G. Bettini, A. Tronchet, A. Totola, G. Bedogni, G. Ferronato, P.F.Nocini, S. Blandamura, “Long-term outcomes of surgical resection of the jaws in cancerpatients with bisphosphonate-related osteonecrosis,” Oral Oncol., vol. 47, no. 5, pp. 420-440, 2011.[113] L. Cella, A. Oppici, M. Arbasi, M. Moretto, M. Piepoli, D.Vallisa, A. Zangrandi, C. DiNunzio, L. Capanna, “Autologous bone marrow stem cell intralesional transplantationrepairing bisphosphonate related osteonecrosis of the jaw,” Head Face Med., vol. 17, no. 7,pp. 16, 2011.[114] P. Vescovi, E. Merigo, M. Meleti, C. Fornaini, S. Nammour, M. Manfredi, “Nd:YAGlaser biostimulation of bisphosphonate-associated necrosis of the jawbone with and withoutsurgical treatment,” Br J Oral Maxillofac Surg., vol. 45, no. 8, pp. 628-632, 2007.[115] P. Vescovi, E. Merigo, M. Manfredi, M. Meleti, C. Fornaini, M. Bonanini, J.P. Rocca,S. Nammour, “Nd:YAG laser biostimulation in the treatment of bisphosphonate-associatedosteonecrosis of the jaw: clinical experience in 28 cases,” Photomed Laser Surg., vol 26, no.1, pp. 37-46, 2008.[116] F. Angiero, C. Sannino, R. Borloni, R. Crippa, S. Benedicenti, G.E. Romanos,“Osteonecrosis of the jaws caused by bisphosphonates: evaluation of a new therapeuticapproach using the Er:YAG laser,” Lasers Med Sci., vol. 24, no. 6, pp. 849-856, 2009.[117] P. Vescovi, M. Manfredi, E. Merigo, M. Meleti, C. Fornaini, J.P. Rocca, S. Nammour”Surgical approach with Er:YAG laser on osteonecrosis of the jaws (ONJ) in patients underbisphosphonate therapy (BPT),” Lasers Med Sci., vol. 25, no. 1, pp. 101-103, 2009.[118] M. Scoletta, P.G. Arduino, L. Reggio, P. Dalmasso, M. .Mozzati, “Effect of low-levellaser irradiation on bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaws: preliminary results ofa prospective study,” Photomed Laser Surg., vol. 28, nop. 2, pp. 179-184, 2010.[119] U. Romeo, A. Galanakis, C. Marias, A.D. Vecchio, G. Tenore, G. Palaia, P. Vescovi,A. Polimeri, “Observation of pain control in patients with bisphosphonate-inducedosteonecrosis using low level laser therapy: preliminary results,” Photomed Laser Surg., vol.29, no. 7, pp. 447-452, 2011.[120] A. Agrillo, M.T. Petrucci, M. Tedaldi, M.C. Mustazza, S.M. Marino, C. Gallucci, G.Iannetti, “New therapeutic protocol in the treatment of avascular necrosis of the jaws,” JCraniofac Surg., vol. 17, no. 6, pp. 1080-1083, 2006.21

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 12/2012[121] M.T. Petrucci, C. Gallucci, A. Agrillo, M.C. Mustazza, R. Foà, “Role of ozone therapyin the treatment of osteonecrosis of the jaws in multiple myeloma patients,” Haematologic,vol. 92, no. 9, pp. 1289-1290, 2007.[122] A. Agrillo, C. Ungari, F. Filiaci, P. Priore, G. Iannetti, “Ozone therapy in the treatmentof avascular bisphosphonate-related jaw osteonecrosis,” J Craniofac Surg., vol. 18, no. 5, pp.1071-1075, 2007[123] C.I. Ripamonti, E. Cislaghi, L. Mariani, M. Maniezzo, “Efficacy and safety of medicalozone (O(3)) delivered in oil suspension applications for the treatment of osteonecrosis of thejaw in patients with bone metastases treated with bisphosphonates: Preliminary results of aphase I-II study,” Oral Oncol., vol 47, no. 3, pp. 185-190, 2011.[124] P.Vescovi, “Osteonecrosi mascellari e bifosfonati: prevenzione, diagnosi e terapia,”Stamperia, Parma, Italia, 2007.[125] P.Vescovi, “Osteonecrosi dei mascellari e bifosfonati” Tecniche Nuove, Milano, Italia,2008.[126] R.E.Marx, “L' osteonecrosi dei mascellari da bifosfonati - Storia, Eziologia,Prevenzione e trattamento dell' osteonecrosi indotta dai bifosfonati per via orale e per viaendovenosa” Quintaessenza, Rho, Italia, 2009 (translated by S.Abati et al) .[127] L.Sottosanti “ Le segnalazioni all’AIFA. I dati della Rete Nazionale diFarmacovigilanza (RNF) sui Bifosfonati e ONJ “ in “Osteonecrosi dei mascellari (ONJ):Prevenzione, Diagnosi, Trattamento. Update 2009” available athttp://www.reteoncologica.it/images/stories/ONJ/Osteonecrosi_mascellari_2009/02-04%20Sottosanti%20Laura.pdf[128] EMEA “CHMP assessment report on bisphosphonates and osteonecrosis of the jaw”.London, 24 September 2009, available athttp://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2010/01/WC500051428.pdf[129] L.Sottosanti “ Osteonecrosi della mandibola e farmaci biologici “ in “Reazioni.Bollettino di farmacovigilanza dell’AIFA” vol 14 (settembre 2009) pp 6-7 , available athttp://www.sefap.it/farmacovigilanza_news_200912/rea_14_2009.pdf[130] Additional safety information. In European Medicines Agency Monthly report (26November 2010), pag 2, available athttp://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Committee_meeting_report/2010/11/WC500099368.pdf22

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 12/2012[131] AIFA. “Nota Informativa Importante su Avastin (bevacizumab) del 30/11/2010”availableathttp://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/nota_informativa_importante_sullavastin_del_30-11-2010.pdf[132] AIFA. “Nota Informativa Importante su Sunitinib (Sutent) del 30/11/2010” available athttp://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/nota_informativa_importante_su_sunitinib_30-11-10.pdf[133] Gruppo di Lavoro sull’Osteonecrosi da Bifosfonati della Rete Oncologica di Piemontee Valle d’Aosta “Newsletter n5 (Dicembre 2009)” , available athttp://www.reteoncologica.it/images/stories/scaffale/archivio/Gruppo_Osteonecrosi_Newsletter_5_2009.pdf[134] Osteonecrosi dei mascellari : “Slide gallery”, available athttp://www.reteoncologica.it/index.php?option=com_content&view=article&id=134&Itemid=85[135] Ministero del Lavoro, della Salute e delle Politiche Sociali “Raccomandazione per laprevenzione dell’osteonecrosi della mascella / mandibola da bifosfonati“ Raccomandazionen.10, settembre 2009 , available athttp://www.salute.gov.it/imgs/C_17_pubblicazioni_1077_allegato.pdf[136] V. Fusco, C. Ortega, F. Goia, L. Ciuffreda, M. Ardine, P. Falco, G. Gorzeglio, A.Baraldi, M. Airoldi, O. Bertetto “Bisphosphonates (BP)-related Osteonecrosis of the Jaw(ONJ): clinical experience of the “Rete Oncologica di Piemonte e Valle d’Aosta” network.”Journal of Clinical Oncology, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 24, No.18S (June 20 Supplement): 18584, 2006[137] N. D’Alessandro, I. Morreale “Esperienza della Regione Sicilia” in in “Osteonecrosidei mascellari (ONJ): Prevenzione, Diagnosi, Trattamento. Update 2009” , available athttp://www.reteoncologica.it/images/stories/slideOnline/osteonecrosi/morreale%20-%20dalessandro.pdf[138] BE Hillner, JN Ingle, JR Berenson, et al: American Society of Clinical OncologyGuideline on the Role of Bisphosphonates in Breast Cancer. J Clin Oncol 18:1378-1391,2000[139] BE Hillner, JN Ingle, RT Chlebowski, et al: American Society of Clinical Oncology2003 update on the role of bisphosphonates and bone health issues in women with breastcancer. J Clin Oncol 21:4042-4057, 200323

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 12/2012[140] JR Berenson et al “American Society of Clinical Oncology clinical practice guidelines:the role of bisphosphonates in multiple myeloma”. J Clin Oncol 20(17): pp3719-36, 2002[141] M.Venegoni “Ritorna, coi bifosfonati nuovi, la vecchia necrosi dei fiammiferai”Occhio clinico n. 6, pp 15-16, 2005[142] BG Durie, M Katz, J Crowley.”Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonates” N EnglJ Med. 353(1): pp 99-102, 2005 .[143] M Zambelli, M Scoletta, M Mozzati “L’informazione del paziente come elemento diprevenzione della BRONJ” in “Osteonecrosi dei mascellari (ONJ): Prevenzione, Diagnosi,Trattamento. UPDATE 2010”, pp 43, 2010 , available athttp://www.reteoncologica.it/index.php?option=com_content&view=article&id=134&Itemid=854. [144] CA Migliorati, K Mattos, MJ Palazzolo. “How patients' lack of knowledge aboutoral bisphosphonates can interfere with medical and dental care”. J Am Dent Assoc.141(5):562-6, 20105. [145] JS Bauer, N Beck, J Kiefer, P Stockmann, M Wichmann, S Eitner. “Awareness andeducation of patients receiving bisphosphonates”. J Craniomaxillofac Surg. , 2011(epub)6. [146] M Aapro, PA Abrahamsson, JJ Body, RE Coleman, R Colomer, L Costa, L Crinò,L Dirix, M Gnant, J Gralow, P Hadji, GN Hortobagyi, W Jonat, A Lipton, A Monnier,AH Paterson, R Rizzoli , F Saad, B Thürlimann. “Guidance on the use ofbisphosphonates in solid tumours: recommendations of an international expert panel”Ann Oncol. 19(3): pp 420-32, 20087. [147] RA Kyle, GC Yee, MR Somerfield, PJ Flynn, S Halabi, S Jagannath, RZ Orlowski,DG Roodman, P Twilde, K Anderson; American Society of Clinical Oncology.“American Society of Clinical Oncology 2007 clinical practice guideline update on therole of bisphosphonates in multiple myeloma”. J Clin Oncol. 25(17): pp2464-72, 200724

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 12/2012FIGURES300000250000200000150000100000Zoledronic AcidPamidronateZoledronic Acid + Pamidronate5000002001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008Figure 1: Number of prescribed units of pamidronate ( 1 unit = 90 mg) and zoledronic acid (1 unit = 4 mg)in Italy between 2001 and 2008 (elaboration from AIFA data, personal communication).Figure 2: Rate of prescribed units of zoledronic acid (1 unit = 4 mg) in Italy between 2001 and 2006, permillion of inhabitants, in several European countries (elaboration from AIFA data, personal communication).25

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 13/2012Title: Posizionamento di Y-stent autoespandibile in nitiol: case reportAutori: Salio M.; Barisione E.; Ferretti G.*; 1Tipo: Rapporto breveKeywords: Y-stent autoespandibile in nitiol;1. Case reportMaschio di 66 anni, ex impiegato, ex forte fumatore. In anamnesi ipertensione arteriosa epregressi episodi di flutter atriale, l’ultimo nel 2008 trattato con ablazione.In data 21/04/2009 abbiamo eseguito broncoscopia flessibile per neoformazione ilare sinistracon adenopatie mediastiniche. L’esame evidenziava paralisi della corda vocale di sinistra ecompressione estrinseca del III inferiore della trachea, la TBNA in 4L ha permesso di porrediagnosi di adenocarcinoma polmonare.Nei mesi successivi è stata somministrata una prima linea terapeutica con CHOP + docetaxel,sospesa dopo due cicli per mancata risposta, utilizzata una seconda linea con erlotinib, anchequest’ultimo sospeso per progressione di patologia.A novembre 2009 abbiamo eseguito fibrobroncoscopia per dispnea ingravescente.All’ingresso dello strumento si evidenziava dislocazione verso destra della trachea, conriduzione di calibro al III inferiore per compressione estrinseca e infiltrazione della mucosa.Inoltre era evidente ostruzione subtotale del bronco principale di sinistra.1S.C. Malattie dell’Apparato RespiratorioAz. Ospedaliera “SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo” di Alessandria* Corresponding authorE-mail: gferretti@ospedale.al.it;1

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 13/2012La CT dimostrava che il bronco principale sinistro era pervio nel tratto distale. Pertantoabbiamo posto indicazione al posizionamento di Y-stent.In data 25/11/2009 il paziente e stato sottoposto a broncoscopia rigida in anestesia generale edopo fotocoagulazione laser, abbiamo posizionato una protesi metallica autoespandibile a Yin nitinol (® Innova Medica S.p.A.).2

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 13/2012Il decorso postoperatorio e stato regolare ed il paziente ha riferito un miglioramento delladispnea gia nelle ore successive.2. DiscussioneLe protesi a Y sono da tempo utilizzate nelle neoplasie che coinvolgono il passaggiotracheobronchiale dai centri che praticano l’endoscopia operativa (Dutau et al., 2004; Vonk-Noordegraaf et al., 2001). Fino ad ora sono sempre state utilizzate protesi in silicone diderivazione dalla protesi di Dumon, che necessitano una preventiva ricanalizzazione deibronchi interessati con la metodica della disostruzione endoscopica laser assistita (Salio eSimonassi, 2007). Nel caso da noi descritto, vi era un’importante dislocazione della tracheaverso destra per compressione ed infiltrazione della massa neoplastica; per tale motivorisultava difficile introdurre il broncoscopio rigido all’interno del bronco principale di sinistrache presentava un eccessiva angolazione rispetto alla trachea.Abbiamo utilizzato la suddetta protesi a Y metallica, in quanto essa viene posizionata tramitel’utilizzo di fili guida inseriti nei due bronchi principali e pertanto non necessita di preventivadilatazione degli stessi.In conclusione la protesi a Y metallica puo essere, in casi selezionati, una valida alternativaalla classica Y stent in silicone.3

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 13/2012BibliografiaDutau H, Toutblanc B, Lamb C, et al. Use of the Dumon Y-stent in the management ofmalignant disease involving the carina: a retrospective review of 86 patients. Chest2004;126:951-8.Vonk-Noordegraaf A, Postmus PE, Sutedja TG. Tracheobronchial stenting in the terminalcare of cancer patients with central airways obstruction. Chest 2001;120:1811-4.Salio M, Simonassi C. Protesi tracheo-bronchiali. In Casalini AG, eds. PneumologiaInterventistica. Milano: Springer-Verlag Italia 2007, pp. 407-424.4

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 14/2012Title: Patients’ decision making processAuthors: Ippoliti R. 1 ; Falavigna G. 2 ;Type: Original articleKeywords: Patient; Decision making process; Physician; Clinical Research;AbstractObject: this work tries to solve some open issues related to the patients’ decision makingprocess and their choice of the medical center for hospitalization among severalsuppliers of medical treatments;Methodology: taking behavioral bibliography into consideration, a decision making processis proposed;Results: this paper suggests that people’s choice are more reactive to the way in which amessage could be given (i.e. physicians’ framing strategy) than to the content of thatinformation;Conclusions: according to the gravitational behavior model, the physicians’ approach caninduce an overestimation of the net benefit from going to the hospital located inthe other region, higher than the net loss of consuming a quality level differentfrom the desired one in the residential one.1 S.S.A. SVILUPPO E PROMOZIONE SCIENTIFICAA.O. “SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo” di AlessandriaTel: 0131.206818E-mail: rippoliti@ospedale.al.it;* Corresponding author2 CNR-CERIS;Via Real Collegio, 3010024 Moncalieri (Torino), ItalyTel.: 011.6824941, Fax: 011.6824966e-mail: g.falavigna@ceris.cnr.it1

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 14/20121. Decision making processLet us imagine a patient, a sick person who needs appropriate care. Obviously, assuming thatthere is an information gap, this person will go to his/her general practitioner in order toreceive appropriate medical treatment. An exchange of information occurs. On one side, thepatient shows the symptoms of that disease whereas, on the other side, the practitioner makesa diagnosis.According to Arrow (1963), medical care is the realm of uncertainty as well as ofasymmetrical information among parties, i.e. physicians and patients. Indeed, the generalpractitioner could be thought of as the link between medical care demand and supply. Thepractitioners’ medical knowledge is higher than the patients’ but, the former might not beable to make specific diagnoses or prescribe appropriate treatments since that knowledge, aswell as their personal experience, is general. In other words, a practitioner might be able torecognize and prescribe appropriate medical treatment only for simple cases, similarly towhat wise old men did in bygone ages. According to Pauly (1978), this is exactly the idea of“irreducible uncertainty” that is the state of general uncertainty about the initial health statusand effects of treatments, by both patients and physicians. This means that the generalpractitioner might easily order patients to undergo specific examinations in order to make abetter diagnosis. That is to say, a practitioner might easily delegate to another physician thepatient’s diagnosis, the prescription of medical treatment and its performance, as well as thechoice about potential hospitalization. 3In view of this, might patients be able to perceive a wrong diagnosis? In other words,considering the existence of this uncertainty, might a patient recognize the inappropriatenessof a prescription? Also, how could the choice of the medical center for hospitalization bedetermined by the patient?The relationship between patient and physician is based on the trust the latter puts in theformer’s diagnosis and relative prescription. According to the behavioral approach, this trustmight be based on the patient’s previous experience. 4 In other words, if the previousprescription was effective, there will be trust in the physician’s suggestions; otherwise, if the3 To see the issue from another prospective, this might be a case of defensive medicine. Indeed, according to Danzon (2000),this delegation process might be thought of as a case in which the physician conducts procedures to be protected againstlitigation.4 Jolls et al. (1998) suggest that the probabilities will often be affected by how “available” other instances are and,considering the available medical options, by the previous medical events. Indeed, taking asymmetrical information intoaccount, McGuire (2000) suggests that the medical outcome (i.e. patients’ health) could be one of the patients’ key indicatorsof physicians’ effort.2

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 14/2012past experience was negative, a mobility process will start towards a place where theperceived effectiveness is higher. Obviously, this perception might be linked to personalexperience as well as experiences of other people close to the patient. This means thatpatients are not able to recognize the validity of the medical treatment suggested by thephysician but, based on previous experience, they might believe in that prescription. This isexactly the cognitive dimension that was suggested in the previous section, i.e. the belief thata patient can have about the physician.Referring to the above mentioned patient, let us assume the general practitioner’s easier wayto face the issue, that is to say, prescription of tests and/or medical examination, as well aspotential hospitalization. After these tests, assuming the presence of several public medicalcare suppliers and the patients’ freedom of choice among them, where will they behospitalized to receive the prescribed treatment? Could the choice of a medical center beguided by the above mentioned process?A medical center is simply a set of people with specific medical knowledge and technicalinstruments to make diagnoses and give medical treatments. This means that the medicalcenter’s reputation reflects the patients’ trust in these workers; that is to say, the centre’sreputation is affected by each single medical activity of these workers on the patients. Thesepeople need the patients’ trust to perform their work. Otherwise, if these sick people do notbelieve in their saviors (i.e., the center has a bad reputation or it has failed a validationprocess), a mobility process will be performed, as described above. Moreover, consideringthat the medical centers’ activity might be more invasive than the simple examination of ageneral practitioner, this trust will necessarily be greater. This is exactly the behavioraldimension, i.e. the physician’s approach to the clinical case, which confirms or disproves aprevious good/bad belief and might lead to non-validation.According to the proposed background and taking hospitalization into account, even if thereis an information gap among the parties or there are no previous experiences, people wouldbe pushed by an internal force to move towards a better medical center. This force could bedefined as the patient’s survival instinct, i.e. a force able to distance the patient from badmedical centers, although this is only a perception and they are not truly aware of theimminent risk. Like a gazelle might unaware of walking into the lion’s den, a patient mightunaware of putting his/her head into the lion’s mouth. What could help both the gazelle andthe patient is their perception that they are on the borderline, that is to say the perception ofan imminent risk. The force behind this perception is precisely their survival instinct.3

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 14/2012Obviously, here the risk concerns the inappropriateness of diagnosis and the prescription of amedical treatment which could kill you. However, there is still an issue to be analyzed: whatcould affect the perception of good or bad medical care supply? In other words, what couldaffect both the cognitive and the behavioral dimension?As a gazelle might be alarmed by an unusual sound made by an inexperienced predator;patients might be alarmed by other signs given by physicians that might remind them ofprevious (bad) experiences, i.e. something that might lead these patients to underestimate theperceived probability of a successful output. More elements might shape the patients’perception but, taking the information gap into account, the dominant factor might be theapproach to the clinical case by the physician, as well as by other operators (e.g. nurses ortechnicians). In other words, even if the patient is not able to check if the physician’s action iseffective or not, the physician’s approach to make a diagnosis and/or perform a medicaltreatment might be a good proxy of the effort put in that clinical case, hence a way tovalidation the medical centre’s reputation. 5 This means that, if the behavior of these workerslooks detached, that is to say, the patients perceive that their health is not the core of theiractivity, the effect could be negative. For instance, physicians might aim to maximize theirexpected profit instead of the people’s health, thus causing a discrimination against poorerpatients, at least for what concerns the manner in which they are treated.At the same time, considering a public institution, workers can be assigned to it as aconsequence of political friendship instead of their professionalism. In other words, aphysician might not be able to deal with a clinical case, i.e. making an appropriate diagnosisor prescribing an effective medical treatment. Another consequence of this politicalprofessionalism could be at the administrative level, in the inefficiency of organization,which contributes to long waiting periods for examinations (i.e. waiting lists). Obviously, thenatural consequences of this political interference could be both a lower productivity of allthe workers, since some of them are politically untouchable and a bad example to the others,and their distance from the patients’ needs. In other words, since the activity of some workerscannot be judged by the managers, as this would be politically inacceptable, their privateinterests will come before the public interest and other workers will begin to lose motivationdue to these bad examples. Of course, the impact on the patients’ mind will necessarily benegative, i.e. a perception of lower effort made by these workers as well as doubts about their5 This work suggests the idea that a medical center might have a good or bad reputation but that only the physician’sapproach can confirm a previous good or bad experience or change the patient’s opinion. After the confirmation of a bad4

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 14/2012abilities. For instance, let us consider a hospitalized patient who witnesses a heated clinicaldebate, in which a physician’s view about the patient’s clinical case differs from anotherphysician’s. These heated differences can have severe repercussions on the medical center’satmosphere and this could be due to the discretionary choices of politics.Another point to consider is something that is strictly linked to the innovation of the proposedmedical treatments. Considering pharmaceutical clinical research, which is the effect ofinnovation on patients’ perception? In other words, when looking at the workers’ effort (i.e.their approach to the clinical case), is a positive correlation between innovative medicaltreatment and patients’ mobility admissible?Human experimentation is a process in which pharmaceutical companies test candidate drugsto collect clinical evidence on them. According to the experimental protocol, physicians areinvolved in this process as medical researchers in order to enroll patients, treat them andcollect the necessary evidence. 6 This means that the above mentioned hypothetical patientmight be asked to participate in a trial, and be treated with an innovative medical treatmentwhose expected effectiveness is higher than that of a current treatment. Obviously, in order toinvolve sick people in a risky activity, such as a clinical trial, the best possible performanceof medical researchers in their relationship with the patients is necessary. In other words,assuming that these physicians wish to develop the trial, for scientific or economic reasons,they will behave in a certain way in order to gain the patients’ trust and involve them in theexperimentation. The medical researcher will appear close to the patients and their disease,giving them a placebo injection through the expectations about the experimental treatment.Emphasizing the good output (patient’s improved health) leads the patients to overestimatethe expected effectiveness and overcome their potential risk aversion. 7reputation, the mobility process could start. This means that a bad reputation of the medical center and a good approach of asingle physician might lead the patient to believe in the proposed activity and hospitalization will occur (i.e. no mobility).6 Clinical trials are conducted in phases. Each trial phase has a different purpose and helps scientists answer differentquestions. For each step of this clinical investigation, a specific ethical opinion from a competent Institutional Review Boardis necessary. This is the single ex-ante regulation within the realm of human experimentation. In detail, there are threephases in the pharmaceutical clinical research., According to the National Health Institute, they have the following features:“…Studies of phase I in which researchers test an experimental drug or treatment in a small group of healthy people (20-80)for the first time to evaluate its safety, determine a safe dosage range, and identify side effects... in phase II trials, theexperimental study drug or treatment is given to a larger group of people (100-300) to see if it is effective and to furtherevaluate its safety… in phase III trials, the experimental study drug or treatment is given to large groups of people (1,000-3,000) to confirm its effectiveness, monitor side effects, compare it to commonly used treatments, and collect informationthat will allow the experimental drug or treatment to be used safely…”. For a deeper analysis, seehttp://www.clinicaltrial.gov.7 According to the Prospect Theory, this emphasizing strategy is also known as framing strategy. Indeed, Kahneman andTversky (1979) suggest that a choice might be affected by the specific framing strategy implemented by someone tostimulate a certain decision. See Sankar (2004) for a specific analysis of this framing strategy applied to humanexperimentation.5

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 14/2012Obviously, the physicians’ behavior in the enrolment process might be perceived by thepatients as a proxy of effort put in their clinical case. This means that, according to theproposed model of patients’ perception and relative mobility towards the best medical caresupplier, a positive relation with pharmaceutical clinical research could be plausible thanksto the physician’s effort in the enrolment process. In other words, doing research might be anopportunity to strengthen a previous good position, i.e. an opportunity to validate thebehavioral dimension. If somebody is involved in an experimental treatment at a medicalcenter, their good perception of medical quality of that center will be affected (positively) bythe experience. Obviously, clinical research can only add value and strengthen the center’sgood reputation which generates mobility deriving from the trust between the centre and thepatients. This means that clinical research could be an opportunity to perform a marketingpolicy and be competitive on the national market of medical care.What about innovation? Are we sure that patients are not affected by the higher expectedinnovation instead of by the physician’s greater effort in the enrollment process?Ippoliti (2010) suggests the existence of an ideal market in which information is exchangedfor innovation. However, he also suggests the failure of that market, since research subjectscould be affected by the physicians’ expectations. 8 Moreover, even if patients could beaffected by the innovation, there is more evidence about the patients’ inability to understandthe nature of an experimental trial (i.e. the fact that the proposed treatment is innovative andimplies both expected benefits and risks). This phenomenon is well known in medicine andbioethics as therapeutic misconception (Appelbaum 2002; Appelbaum et al. 1987; Daugherty1999; Emanuel 1995; Freedman 1990; Miller 2000). Considering their works, the assumptionthat patients are more affected by the medical researchers’ effort rather than by the expectedoutcome of an innovative treatment sounds more consistent, especially if we consider that thephysician’s communicative role in the enrollment process is the key factor in the patient’schoice (Sankar, 2004). In other words, this paper suggests that people are more reactive to theway in which the message is given (i.e. physicians’ framing strategy) than to the content ofthat information. At the same time, good feedback about the validation process of alreadyexisting good reputation might be communicated to the social network, i.e. all friends and/orrelatives who might be potential future users of that medical facility. 98 Also see footnote 3.9 A physician might be judged for his/her approach to the patients (i.e. time and attention in the informedconsent), making the difference in their opinion (i.e. medical facilities’ reputation). Then, the social network ofthese patients will be the tool to spread the information among people and affect patients’ mobility. Forexample, the authors suggest that a patient might say “that hospital is fantastic, all workers are so kind…”6

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 14/20122. DiscussionThis paper has described the decisional process of a patient. According to their personalexperience and/or the experience of somebody close to them, there could be anoverestimation (or underestimation) of the expected output of the medical treatment, whichmakes it possible to estimate that there is a net benefit from going to the hospital located inthe other region (i.e. gravitational behavior model). On the one hand, there is a perception ofwhat your home medical system could be whereas, on the other hand, there is the perceptionof what another system could be. Even if there is an information gap, the physician’sapproach might trigger this perception, pushing sick people to move towards a better place,i.e. towards a place where the reputation of the medical care system is better. This is exactlythe key hypothesis of the patients’ decisional process: the physician’s approach is themotivating factor of the patient’s perception, that is to say an approach that might validate (ornot) the reputation of a medical care facility and start (or not) a mobility process. Accordingto the gravitational behavior model, the physicians’ approach can induce an overestimation ofthe net benefit from going to the hospital located in the other region, higher than the net lossof consuming a quality level different from the desired one in the residential one.Starting from that decisional process, there could be a potential development in an empiricalanalysis aimed at supporting the main result of this work: the (positive) role ofpharmaceutical clinical research in the patients’ mobility process, i.e. the choice of a medicalfacility to receive hospitalization. Obviously, considering the specific national background,also the (negative) role of political influence could be analyzed to better support the proposeddecision making process based on people’s perception.BibliographyAppelbaum P.S. (2002) Clarifying the Ethics of Clinical Research: A path toward Avoidingthe Therapeutic Misconception. American Journal of Bioethics, 2(2):22-23Appelbaum P.S., Roth L.H., Lidz C., Benson P., Winslade W. (1987) False Hope and BestData: Consent to Research and the Therapeutic Misconception. Hasting Center Report, April:20-24instead of saying “that hospital is fantastic, they make laparoscopic cholecystectomy in a beautiful way…”.Obviously, this approach is coherent with the idea of people affected by bounded rationality (i.e. technicallanguage).7

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 14/2012Arrow, K.J. (1963). "Uncertainty and the Welfare Economics of Medical Care". AmericanEconomic Review, 53 (5)., pp. 941-973.Daugherty C.K. (1999) Impact of Therapeutic Research on Informed Consent and the Ethicsof Clinical Trials: A Medical Oncology Perspective. Journal of Clinical Oncology,17(5):1601-1617Emanuel E.J. (1995) A phase I Trial on the Ethics of Phase I Trials. Journal of ClinicalOncology, 13(5):1049-1051Freedman B. (1990) Cohort-Specific Consent: An Honest Approach to Phase I ClinicalCancer Studies. IRB, 12(1):5-7Ippoliti R. (2010). “The market of human experimentation”. European Journal of Law andEconomics, DOI: 10.1007/s10657-010-9190-y.Jolls C., Sunstein C.R., Thaler R. (1998). A Behavioral Approach to Law and Economics;Stanford Law Review, Vol. 50, May 1998.Kahneman D. and Tversky A. (1979). “Prospect Theory: An Analysis of Decision UnderRisk”, Econometrica, 47(2), pp. 263-291.McGuire T.G. (2000), “Physician Agency” in: A.J. Culyer and J.P. Newhouse, Handbook ofHealth Economics, volume 1, chapter 9, pp. 461-536, Elsevier Science B.V..Miller M. (2000) Phase I Cancer Trials: A collusion of Misunderstanding. Hasting CenterReport, 30(4):34-42Pauly M.V. (1978), “Is medical care different?” in: Greenberg ed., Competition in the HealthCareSector: Past, Present and Future (Aspen System Corporation).Sankar P. (2004). “Communication and Miscommunication in Informed Consent toResearch”. Medical Anthropology Quarterly, Vol. 18, Issue 4, pp. 429-446.Danzon, P.M. (2000), “Liability for medical malpractice”, in: A.J. Culyer and J.P. Newhouse,eds., Handbook of Health Economics (Elsevier, Amsterdam) chapter 26.8

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 15/2012Titolo: Identificazione precoce dell’abuso di alcol: utilizzo dei biomarcatori emergenti indifferenti matrici biologicheAutori: Bianchi V.*, Arfini C.; 1Tipo: Research ReviewsKeywords: abuso alcolico, transferrina carboidrato carente, etilglucuronide, fosfatidiletanolo,esteri etilici degli acidi grassi;AbstractScopo: Questa rassegna illustra alcuni biomarcatori emergenti misurabili in diverse matricibiologiche che possono permettere l’individuazione precoce dell’abuso alcolico;Metodologia: vengono considerati i biomarcatori più attuali transferrina carboidrato carente(CDT), etilglucuronide (EtG), fosfatidiletanolo (PEth) e gli esteri etilici degliacidi grassi (FAEE) e la loro determinazione nelle diverse matrici biologichecosì come è riportato nella più recente letteratura;Risultati: sono descritte alcune situazioni reali ed è suggerita l’interpretazione dei risultati.Conclusioni: la rassegna fornisce suggerimenti e indicazioni per il corretto uso deibiomarcatori descritti alla luce delle conoscenze e delle applicazioni cliniche eforensi.1S.C. LABORATORIO ANALISILaboratorio di Riferimento Regionale di TossicologiaA.O. “ SS Antonio e Biagio e C Arrigo”Tel +39.0131.206214E-mail vbianchi@ospedale.al.it* Autore per la corrispondenza1

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 15/2012Title: Early detection of alcohol abuse: the use of emerging biomarkers in differentbiological materials.Authors: Bianchi V.*, Arfini C.; 2Type: Research ReviewsKey words: alcohol abuse, carbohydrate.-deficient transferrin, ethylglucuronide, phosphatidylethanol, fatty acids ethyl estersAbstractAim: This review presents how some emerging biomarkers may allow the early detection ofalcohol abuse when detected in different biological materials;Methodology: carbohydrate-deficient transferrin (CDT), ethylglucuronide (EtG),phosphatidyl ethanol (PEth) and fatty acids ethyl esters (FAEE) are shown asmore recent literature suggests;Results: some real situations are reported as well as the correct interpretation;Conclusion: this review provides advice on the proper use of these emerging biomarkersaccording to the knowledge and clinical and forensic applications.2S.C. LABORATORIO ANALISILaboratorio di Riferimento Regionale di TossicologiaHospital “ SS Antonio e Biagio e C Arrigo”Tel +39.0131.206214E-mail vbianchi@ospedale.al.it* Corresponding author2

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 15/20121. IntroduzioneIl consumo di alcol, di cui i paesi europei hanno il triste primato, sta aumentando fortementee con esso tutte le problematiche sanitarie a esso correlato (Room et al. 2005). Circa unquarto della spesa per le cure ai cittadini e in particolare per l’ospedalizzazione è in qualchemodo legato all’eccessivo consumo alcolico (Bianchi et al. 2008).Nonostante l’elevato tenore di vita dei paesi europei, l’eccessivo consumo di alcol potrebbeportare a un abbassamento delle attese di vita (Bianchi et al. 2006).Il documento “Alcool in Europe: a public health perspective” (WHO, 2011) riporta che ilconsumo medio procapite di un europeo sono 11 litri/anno, contro i 7 litri degli Americani. Ipaesi in cui si osserva un maggior consumo di alcol (>17 L/anno) sono quelli dell’Europaorientale (Ungheria, Romania, Repubblica Ceca). Sempre più giovani sono dediti all’alcol,ragazzi di 11 anni dichiarano di bere, mediamente a 14 anni si sperimenta la primaubriacatura. La ricerca di Eurobarometer 2003 evidenzia che se è pur vero che gli uominibevono più delle donne, la percentuale di donne che bevono è in crescita e anche durante lagravidanza 25-50% dichiarano di non smettere. I non bevitori o comunque quelliclassificabili come astemi sono in via di diminuzione. Si calcola che in Europa ci siano 23milioni di Europei alcol dipendenti. Per quel che riguarda la tipologia di bevande, la birrarappresenta il 44%delle bevande alcoliche, il vino 34% e i superalcolici il 23%. La birra èutilizzata principalmente nel Nord Europa, mentre il vino è tipico del Sud Europa.Sebbene non ci sia una soglia chiara per definire un forte bevitore, dati epidemiologiciindicano che dosi superiori a 300 g/settimana per l’uomo e 200 g/settimana per la donna sonosignificativamente rischiose per la salute. Clinicamente l’assunzione “a rischio” si differenzadall’abuso alcolico poiché in questo ultimo caso oltre ad essere a rischio la salute, il soggettoevidenzia disagi sociali e relazionali. L’alcolismo infatti è un insieme di problemi moltoseveri che coinvolgono la dipendenza, l’aumento della tolleranza e l’astinenza quando non sibeve.Il consumo eccessivo di alcol è causa di morte prematura, ma l’uso eccessivo è ancheimplicato nell’attività criminale, nella violenza personale e nel danno verso la proprietà (Leonet al. 2006).La riduzione del problema può verificarsi solo se si svilupperanno strategie efficaci perprevenire, diagnosticare e curare l’abuso alcolico. Per quel che riguarda la diagnosi, ènecessario individuare modalità che possano evidenziarne precocemente l’uso e3

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 15/2012conseguentemente annullare o minimizzare il danno. Da anni sono disponibili questionari(CAGE, MUST o AUDIT) (Allen et al. 2003; Alling et al. 2005) che vengono auto compilatie come tali le risposte non sempre sono rispondenti alla realtà. Il vero aiuto potrebbe derivaredai test di laboratorio che rappresentino un’evidenza oggettiva del problema alcol.Esistono numerosi marcatori biochimici di abuso alcolico, alcuni diretti, altri indiretti, alcunitradizionali, altri emergenti di cui però non sempre è nota, o a volte contraddittoria, lasensibilità e specificità. Ancora, l’uso di diverse matrici biologiche come sangue, urina,capello, meconio, potrebbe aprire nuovi orizzonti.E’ altresì importante interpretare correttamente i risultati ottenuti alla luce di diversi ambitiapplicativi - clinici e amministrativo forensi- per inquadrare correttamente ogni singolo casoe garantire la salute e la sicurezza dell’individuo e della collettività.2. Biomarcatore, sensibilità, specificità, valori predittivi positivo e negativoUn marcatore biochimico è una sostanza presente nei fluidi biologici, in grado di evidenziarela presenza o il progredire di una condizione patologica. Un biomarcatore ideale per l’abusoalcolico dovrebbe dare risultati attendibili e riproducibili, essere capace di differenziare lediverse quantità di alcol assunto, anche nell’unità di tempo, essere di facile utilizzo, ripetibile,disponibile in tempi brevi in tutti i laboratori ed economico.Da un punto di vista diagnostico deve essere sensibile, cioè capace di identificarecorrettamente le persone che hanno assunto alcol, e specifico, cioè capace di identificarecorrettamente le persone che invece non hanno assunto alcol. Inoltre il biomarcatore idealedovrebbe essere misurabile per un tempo sufficientemente lungo anche dopo assunzioni dipiccole quantità di alcol.Se molto sensibile esso non dà risultati falsamente negativi, se molto specifico non dàrisultati falsamente positivi. Pertanto in linea teorica il biomarcatore ideale dovrebbe esserecaratterizzato da sensibilità e specificità pari al 100%, ma questa è una situazione puramenteideale. Nella realtà va considerato che esiste una variabilità biologica intra- e interindividualeper cui sia lo stesso individuo che individui diversi metabolizzano l’alcol in tempi e modidiversi.A causa di questa variabilità, quando si studiano i biomarcatori in una popolazione “normale”e in una dedita all’alcol, le curve di distribuzione si sovrappongono parzialmente e la zonagrigia rappresentata da questa sovrapposizione è di difficile interpretazione. Poiché il corredoenzimatico interessato nel metabolismo dell’alcol è differente per attività, persone diverse che4

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 15/2012bevono la stessa quantità di alcol possono presentare concentrazioni di biomarcatore diverse.Ci sono individui che bevono eccessivamente senza avere risultati anormali (la sensibilità inquesti soggetti è bassa), altre persone che pur non presentando problemi alcol correlatipossono evidenziare concentrazioni di biomarcatore oltre la norma (la specificità in questisoggetti è bassa).Un altro aspetto importante è il calcolo degli intervalli di riferimento o, meglio della soglia dipositività. Se si assume che nella popolazione sana di controllo (popolazione che bevemoderatamente) la distribuzione del biomarcatore da studiare in esame è gaussiana, ipotesiquesta per la maggior parte dei casi errata, l’intervallo di riferimento è calcolato come media+ 2 DS dei risultati ottenuti. Questo porta a una specificità inferiore al 100% poiché il 5% deivalori di controllo si dispone fuori del più basso e del più alto limite di riferimento.Quando si definisce la soglia di positività per i marcatori di abuso alcolico, occorreconsiderare che la limitazione di questi studi sta nel fatto che sensibilità e specificità vengonovalutate in relazione a questionari auto-compilati come se questo fosse il gold standard per ilconsumo alcolico. In realtà molti pazienti non riferiscono la storia accurata della loro veraassunzione e questo crea problemi di validità.Inoltre il modello di consumo alcolico e le consuetudini del bere variano tra culture e societàe questo fa variare le modalità con cui viene reclutata la popolazione normale di controllo.L’uso di curve Receiver-Operating Characteristics (ROC), dove viene valutata la sensibilità ela specificità a differenti cut-off nella popolazione normale e in quella dei bevitori, èdiventato uno strumento utilizzato per paragonare le performance dei biomarcatori eselezionare i valori-soglia.La possibilità di ottenere una corretta classificazione (valore predittivo) con un marcatorebiologico per l’alcol è fortemente legata alla prevalenza dell’uso/abuso di alcol nellapopolazione da studiare. Il valore predittivo positivo fornisce la proporzione di risultati deitest veramente positivi tra tutti i risultati positivi (somma di veri e falsi positivi) mentre ilvalore predittivo negativo rappresenta la proporzione di risultati dei test veramente negativitra tutti i risultati negativi (somma di veri e falsi negativi).Ancora, quando si usa un marcatore con sensibilità e specificità abbastanza alte, il rischio diun’errata classificazione può essere piuttosto alto se la patologia che si studia è pocofrequente nella popolazione studiata. Di conseguenza marcatori usati per individuarel’eccessivo consumo di alcol funzionano meglio, cioè hanno un valore predittivo positivo più5

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 15/2012alto, negli studi su popolazioni selezionate per alto rischio, ad esempio guidatori ubriachi, chein quelli sulla popolazione in generale.Sensibilità, specificità e valori predittivi sono influenzati dalla soglia di positività, cioè dallimite decisionale scelto per distinguere tra un valore normale e uno patologico. E’ possibileaumentare la sensibilità del test variando il valore decisionale, ma questo inevitabilmenteporterà a una perdita di specificità. Altrettanto avviene se si voglia aumentare la specificità: siperderà in sensibilità.Un marcatore da usare come screening generale per individuare il livello di potenzialepericolosità di un individuo o per valutare precocemente se si è verificata una ricadutadurante la riabilitazione deve essere molto sensibile. Al contrario se un marcatore deve dareevidenze certe in ambito amministrativo-legale, con possibili sanzioni, allora deve esseremolto specifico per evitare la possibilità che si verifichino falsi positivi.3. Biomarcatori di abuso alcolicoRitrovare l’alcol etilico nei fluidi biologici o nell’aria espirata è la più tradizionale e oggettivaprova che esso sia stato assunto, tuttavia la misura dell’alcol, a causa del veloce metabolismo,è limitata dal tempo intercorso tra assunzione e determinazione (scarsa sensibilitàdiagnostica).Inoltre ritrovare in un soggetto una considerevole quantità di alcol nel sangue non èindicativo né dell’abitudine al bere né di problematiche socio-sanitarie.D’altro canto l’aumento delle attività enzimatiche di AST, ALT, GGT o del volumecorpuscolare medio (MCV) suggerisce la presenza di danno epatico, non solo alcol correlato,e comunque quando la malattia è già in fase avanzata (scarsa specificità diagnostica).Per queste ragioni la letteratura scientifica propone marcatori più specificatamente legatiall’uso/abuso alcolico, misurabili nell’organismo anche dopo molto tempo dall’assunzione.Inoltre la tecnologia analitica sempre più sofisticata ha permesso di rilevare piccole quantitàper cui oggi è possibile anche l’utilizzo di materiale biologico alternativo come quellocheratinico (capelli, unghie) e meconio.4. Transferrina carboidrato carente (CDT) o transferrina desialataLa transferrina è la glicoproteina che veicola e trasporta il ferro nel sangue. Dal punto di vistastrutturale possieda da 0 a 2 catene ramificate di carboidrati, ognuna delle quali può terminare6

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 15/2012con un numero di residui differente di acido sialico (Bianchi et al. 2006). La glicoforma piùcomune contiene 4 residui di acido sialico (80% della transferrina totale).Il consumo di alcol inibisce la sializzazione della transferrina per cui le forme con due residuidi acido sialico o addirittura prive aumentano (Bianchi et al. 2006) in caso di pesanteconsumo di bevande alcoliche.L’insieme di queste glicoforme, povere di acido sialico, note con il nome di transferrinacarboidrato-carente (CDT) costituisce un ottimo biomarcatore per individuare i forti bevitori.La CDT è studiata puntualmente da oltre 30 anni, e, a differenza di altri marcatori moltopromettenti, ma indagati in modo limitato da poco tempo, è ormai consolidata l’evidenzadelle sue performance in ambito alcologico.Per quel che riguarda il dosaggio della CDT negli anni, sono stati proposti metodi e tecnichedifferenti.Il metodo considerato a oggi candidato a essere di riferimento effettua la separazione delleglicoforme in HPLC e la rilevazione del complesso ferro-transferrina a 470 nm (Helander etal. 2003), dopo saturazione del campione di siero con un sale di ferro.La separazione delle glicoforme può essere effettuata anche in elettroforesi capillare (CZE)con lettura a 210 nm (Crivellente et al. 2000).Queste metodiche sono di difficile applicazione nei laboratori clinici di routine, dove ilnumero di campioni da analizzare è notevole. La richiesta di semplicità e velocità ha spinto ilmercato della diagnostica a sviluppare metodi commerciali in HPLC e CZE sotto forma di kitsemplificati su strumentazione dedicata che permettono di poter effettuare in tempi ridotti uncarico di lavoro notevole. In commercio esiste anche un kit immunometrico diretto che nonnecessita alcun pretrattamento del campione (Bianchi et al. 2008a).La presenza di metodi diversi per il dosaggio della CDT è stata un limite per l’utilizzo diquesto biomarcatore, infatti differenti metodi danno risultati diversi per lo stesso campione,da qui la necessità di soglie di positività differenti metodo dipendenti. Si osservano così cutoff che variano da 1.3-1.6% (CZE dedicati), 1.8-2.0 (HPLC) e 2.5 % (metodoimmunometrico). Per ovviare a questa criticità è stato costituito un gruppo di lavorointernazionale per la standardizzazione della misura della CDT che avrà lo scopo, tra l’altro,di validare il materiale di riferimento che permetta di allineare tutti i metodi (Helander et al.2010) al fine di raggiungere un traguardo di tutto rispetto: ottenere lo stesso risultato per lostesso campione in qualsiasi laboratorio.7

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 15/2012Questo è importante per tutti gli esami di laboratorio ma in particolar modo per quegli analitidal cui risultato possono scaturire provvedimenti limitativi per la libertà personale. E’ perquesto motivo che nei casi in cui la CDT è eseguita per scopi amministrativo-legali (rilasciodi patente di guida, porto d’armi, affidamento di minori ecc) è assolutamente necessario che irisultati “non-negativi” ottenuti con kit diretti o con strumentazione dedicata venganoconfermati con tecniche di elevata gerarchia analitica (HPLC e CZE), tipica di moltilaboratori specializzati a cui è possibile inviare i campioni.L’emivita della CDT è di circa 14 giorni per cui generalmente dopo 2-3 settimane diastinenza ritorna entro il’intervallo di normalità.La CDT aumenta nelle persone che bevono regolarmente elevate quantità di bevandealcoliche, un apporto giornaliero medio di almeno 40 grammi di etanolo (due lattine di birraad alta gradazione alcolica, mezza bottiglia di vino o 120 ml liquore) per qualche settimanasono sufficienti a fare aumentare questo analita oltre la soglia di positività (cut-off).La CDT è un marcatore molto specifico, a differenza degli enzimi epatici (es. GGT), il suoaumento è legato solo all’abuso alcolico, se misurato con metodi appropriati.Le malattie metaboliche con difetti della glicosazione (CDG), che vengono però diagnosticatenei primi anni di vita poiché normalmente sono legate a ritardi mentali, rappresentanonell’uomo forse l’unico caso in cui si ha una CDT alterata anche senza uso di alcol.Ci sono poi situazioni che rendono più complessa la determinazione della CDT come nelcaso di varianti genetiche (

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 15/2012studiata anche la distribuzione della disialotransferrina e delle altre glicoforme a più altocontenuto di acido sialico nei bambini e adolescenti (Bianchi et al. 2012).Per migliorare le performance della CDT è stato introdotto un algoritmo che tiene contoanche della GGT, la cosiddetta Gamma- CDT (Niemelä et al.2007). Se la CDT viene dosatacon il metodo di riferimento tale algoritmo a volte può essere un elemento confondente,specialmente nella medicina del traffico (Bianchi et al. 2010).5. Etilglucuronide (EtG) ed Etilsolfato (EtS)Sono metaboliti diretti del metabolismo non ossidativo dell’alcol, rappresentano circa 0,1 %dell’alcol assunto. Sono rilevabili nelle urine entro 1 ora dall’assunzione, il glucuronide inquantità notevolmente più elevata rispetto al solfato (Helander et al. 2004). Entrambi imetaboliti vengono eliminati meno velocemente dell’etanolo e quindi il tempo di rilevabilitàè funzione della quantità di alcol assunta (Helander et al. 2009) e comunque sono misurabilianche quando l’alcol non è più determinabile. Per il loro dosaggio viene utilizzata una tecnicamolto sofisticata, la cromatografia liquida accoppiata alla spettrometria di massa (LC-MS oLA-MS/MS) che permette la loro quantificazione simultanea; recentemente è stato introdottosul mercato un metodo immunoenzimatico che permette la quantificazione dell’EtG nelleurine sulle più comuni piattaforme analitiche in uso nei laboratori clinici (Bianchi et al.2009).Nelle urine l’EtG e l’EtS sono marcatori specifici e sensibili per rilevare il consumo di alcolanche quando l’etanolo non può più essere misurato, perché la sua cinetica è tale che vieneeliminato dopo poche ore.Il dosaggio urinario di questi marcatori trova la sua più importante applicazione nel valutarela sobrietà di chi, in un programma di riabilitazione, si è impegnato ad astenersidall’assumere bevande alcoliche. EtG ed EtS sono rilevabili da qualche ora a 2-3 giorni dopoassunzione di piccole quantità di alcol come quello contenuto in una birra leggera (Bianchi etal. 2009), sono inoltre caratterizzarti da una grande variabilità biologica per cui doposomministrazioni di quantità uguali di alcol e a parità di alcolemia persone diverse hannodiversi livelli di EtG ed EtS nelle urine.Per questo, solo sulla base di una determinazione di EtG ed EtS, è difficile stimare la quantitàdi etanolo assunto e quando l’assunzione è avvenuta. Per evitare che colluttori o disinfettantia base alcolica possano influenzare la misura si è soliti considerare come soglia positiva ilvalore di 0.5 mg/L per l’EtG e 0.1 mg/L per l’EtS. La diluizione sia in vivo (assunzione di9

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 15/2012grandi quantità di liquido che in vitro aggiunta di acqua all’urina dopo la minzione)diminuiscono la concentrazione di EtG ed EtS, per minimizzare questo rischio di alterazioneè consuetudine esprimere il risultato come rapporto tra EtG o EtS e creatinina urinaria, cosìcome si fa anche per il dosaggio delle sostanze d’abuso urinarie (Helander et al. 2007).Studi svedesi hanno evidenziato che nelle infezioni urinarie, l’idrolisi batterica che potrebbeverificarsi in campioni di urina contaminati con E. Coli, può portare a risultati falsamentenegativi di EtG. Viceversa in pazienti diabetici può verificarsi la fermentazione di glucoso aetanolo con conseguente neoformazione di EtG che porta inevitabilmente a risultatifalsamente positivi. Questo non si verifica per l’EtS (Martins Ferreira et al. 2012).L’EtG e l’EtS possono essere misurati anche nel sangue, ma tali analiti sono presenti per untempo inferiore rispetto all’urina.L’EtG (e non l’EtS a causa dei numerosi ponti disolfuro presenti nella matrice cheratinica)viene misurato anche nel capello specialmente nel contesto forense con un certo successononostante le problematiche legate all’uso di cosmetici ancora aperte (Martins Ferreira et al.2012).Non è consigliabile l’utilizzo del solo EtG nel capello per evidenziare l’abuso alcolico, infattial momento non si hanno ancora consolidati studi di popolazione che dimostrinoinequivocabilmente la misura della variabilità interindividuale (Pragst 2012; Tagliaro et al.2010) e pertanto ci potrebbe essere elevato rischio di contenzioso. Per l’interpretazione deivalori dell’EtG nei capelli la Society of Hair Testing (SoTH) ha prodotto un documento diconsenso (Society of Hair Testing, 2011) dove viene proposto come soglia di positività perl’abuso alcolico il valore di 30 pg/mg di capelli nei 3 cm più vicini alla radice. La soglia di 4pg/mg di capello potrebbe discriminare l’astemio dal bevitore moderato. E’ assolutamente daevitare l’analisi di campioni più corti di 3 cm.6. Esteri etilici degli acidi grassi (FAEE)Gli esteri etilici degli acidi grassi (FAEE), i più importanti dei quali sono etilstearato,etilpalmitato, etiloleato ed etilmiristato, sono prodotti dal metabolismo non ossidativodell’etanolo con gli acidi grassi derivati dal catabolismo dei trigliceridi (Hannuksela et al.2003; Diczfalusy et al. 2001), per opera della FAEE sintetasi o dell’acilcoenzima A:etanolo-O-aciltransferasi (Diczfalusy et al. 2001), attraverso una reazione non ancora conosciuta neidettagli.10

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 15/2012I FAEE si formano nel duodeno e nel circolo in presenza di etanolo. Nel sangue sonoveicolati all’albumina o alle lipoproteine e possono essere trasferiti tra i diversi compartilipidici. L’albumina causa una rapida secrezione di FAEE dalle cellule di epatoblastomaHpG2 in cultura, mentre le lipoproteine attivano sia la sintesi sia la liberazione di FAEE(Hasaba et al. 2001).La loro misura richiede una strumentazione molto complessa (GC-MS o LC-MS) (Pragst etal. 2001), grande esperienza in campo cromatografico, patrimonio questo di laboratorispecializzati.Sono misurabili nel sangue, nei capelli e in diversi organi quali fegato, pancreas, cuore edencefalo e questo ha suggerito l’ipotesi che essi possano giocare un ruolo diretto nell’effettotossico dell’alcol sugli organi (Bird et al. 1996; Laposata et al. 1996; Laposata et al. 1998;Vanlaufen et al. 2007; Doyle et al.1996; Borucki et al. 2007). La curva di eliminazione èsimile a quella dell’etanolo, con tempi di eliminazione più prolungati. Livelli ematici diFAEE sono rilevabili nel siero anche 24 ore dopo l’assunzione di alcol (Sodeberg et al. 2003)e nel caso di abuso cronico anche dopo 4 giorni. Sono stati proposti anche per individuarebevitori occasionali di quantità smodate di alcol (binge drinking) (Wurst et al. 2004).Una limitazione potrebbe essere rappresentata dal fatto che non è ancora noto quanto alcol equali modalità di assunzione sono necessarie per la loro formazione.Nella diagnosi di abuso alcolico cronico, così come nel monitoraggio dell’astinenza, i FAEEsono marcatori promettenti se determinati nel capello, infatti le curve ROC nel capellopossono distinguere gli astemi, dai bevitori occasionali e i forti bevitori dagli alcolisti(Laposata et al. 1996, Yegles et al. 2004; Wurst et al. 2008).Essi possono essere determinati anche dopo due mesi di astinenza (Wurst et al. 2008a), percui questa pratica potrebbe essere utile nel monitorare le donne in gravidanza (Morini et al.2008) e gli eventuali autori di reati sotto l’influenza dell’alcol (Bakdash et al. 2010).L’uso di prodotti per la cura dei capelli influenza il dosaggio dei FAEE nel senso che sonoprobabili risultati falsamente positivi, mentre l’incorporazione non dipende dal colore delcapello.La SoTH ha proposto la soglia di 0,5 ng/mg di capelli nei 3 cm più vicini alla radice comesomma dei seguenti quattro esteri: etilmiristato, etilpalmitato, etiloleato ed etilstearato(sensibilità 90%, specificità 90%) (Society of Hair Testing, 2011), anche se nel capello nesono stati isolati almeno quindici.11

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 15/2012La determinazione dei FAEE é stata recentemente eseguita anche nel meconio al fine dimonitorare un’eventuale esposizione del feto all’alcol ( Bakdash et al. 2010).7. Fosfatidiletanolo (PEth)Questo nome è un termine generico per indicare un gruppo di fosfolipidi che si formano dallafosfatidilcolina in presenza di etanolo (Gustavsson et al. 1987; Aradottir et al. 2006).Normalmente la fosfatidilcolina si trasforma in diversi acidi fosfatidici per opera dell'enzimafosfolipasi D, ma in presenza di etanolo le membrane cellulari alterate portano allaformazione di PEth che può quindi essere utilizzato come marcatore specifico di uso di alcol(Gunnarsson et al. 1998).Da un punto di vista chimico la molecola di PEth è costituita da un gruppo di fosfoetanolo cuisono legati due acidi grassi a lunga catena. Questi possono essere diversi per cui si hannoPEth diversi, le forma quantitativamente più importante è il PEth16:0/18:1 che contiene unresiduo di acido oleico (16 atomi di carbonio) e uno di acido palmitico (18 atomi dicarbonio); il numero 0 e il numero 1 indicano rispettivamente che l’acido oleico non ha doppilegami nella sua catena, mentre l’acido palmitico ne ha 1.La prima tecnica utilizzata per il dosaggio del PEth – l’HPLC con rivelatore evaporative lightscattering (ESLD) - misurava il PEth totale (Aradottir et al. 2005; Helander at al. 2009a).Per la determinazione delle diverse specie chimiche del PEth recentemente sono stati messi apunto metodi in LC-MS e LC-MS/MS su sangue intero dopo estrazione dalle membranecellulari (Nalesso et al. 2011; Zheng et al. 2011).La complessità dell’analisi e della strumentazione non lo rende di facile esecuzione neilaboratori di routine, anche se alcune semplificazioni sono state proposte (Helander 2011).La famiglia del PEth comprende molte specie diverse che probabilmente variano anche infunzione dell’alimentazione, tuttavia è stato dimostrato che la somma delle forme PEth16:0/18:1 e PEth 16:0/18:2 correla meglio con il PEth totale piuttosto che le singole formeprese singolarmente, questo potrebbe significare che le due forme insieme rappresentano lamaggior parte del PEth presente nel sangue (Nalesso et al. 2011; Zheng et al. 2011).L’emivita del PEth è di circa 4 giorni nel sangue e riflette il consumo delle ultime settimane.La sua concentrazione è dose dipendente ma con molta variabilità interindividuale (Nalessoet al. 2011) assunzioni occasionali di alcol non portano a concentrazioni di PEth misurabile inHPLC, mentre l’uso della LC-MS, tecnica analitica molto sensibile, ha permesso di rilevarela positività del PEth in almeno un terzo dei donatori (Helander 2011). Sulla base di questi12

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 15/2012risultati, per indicare il consumo di alcol è stato calcolata come soglia di positività unaconcentrazione di PEth 16:0/18:1 pari a 0,2 µmol/L e un PEth totale di 0,7 µmol/L (Nalessoet al. 2011).Poiché la fosfolipasi D è attiva anche in vitro, non è da escludere la neoformazione di PEthdopo l’effettuazione del prelievo in soggetti che bevono molto e quindi con etanolo presente.Per questo il campione deve essere immediatamente congelato a -20°C, temperatura allaquale la fosfolipasi D è inattiva. La neoformazione di PEth non è stata osservata se ilcampione non contiene etanolo anche quando conservato a temperatura ambiente per qualchegiorno (Nalesso et al. 2011).8. Casi cliniciCiascun risultato riguardante i biomarcatori di abuso alcolico deve essere sempre inquadratotenendo conto delle soglie di positività fornite dal laboratorio, che dovrebbero essere statecalcolate su una popolazione rappresentativa del potus normale, tenuto conto della variabilitàanalitica e di quella biologica. Poiché la forma della distribuzione delle concentrazioni diquesti marcatori di norma non è gaussiana, il calcolo delle soglie di positività deve esserecalcolata sulla base dei percentili e non dalla media e deviazione standard.Ancora, durante il trattamento e il follow up i risultati dei dosaggi dei marcatori di abusoalcolico vanno sempre inquadrati non in modo assoluto ma rapportati ai precedenti risultatiriscontrati nel paziente per valutare se ci sia stato il rischio di ricadute.Poiché ogni marcatore e ogni matrice hanno un loro caratteristico significato, è sempre beneaccoppiare marcatori e matrici che possano monitorare sia il breve che il lungo termine,d’altra parte occorre tenere conto del fatto che tali indagini analitiche devono esserefacilmente disponibili a prezzi vantaggiosi per non gravare troppo sul Servizio SanitarioNazionale.Là dove questa strategia è stata seguita nel tempo si hanno avuto i migliori successi.Poiché in Italia l’uso del PEth e dei FAEE non è ancora entrato nella routine dei Laboratori,si potrebbe proporre di seguire il paziente per due settimane, ad esempio partendo dal lunedì,in questo modo: al 1°-7° -15°giorno si effettua il prelievo per il dosaggio della CDT nelsangue, mentre il 1°-3°-5°-8°-10°-12°-15° giorno si raccoglie “a vista” l’urina, per evitareadulterazione e sostituzione del campione, per il dosaggio dell’EtG.Si riportano qui di seguito cinque casi pratici, osservati nel nostro laboratorio.13

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 15/2012Caso 1Un soggetto di sesso maschile, da anni a lungo assente dal lavoro, è giunto alla nostraosservazione poiché il medico competente sospettava che ci fossero problemi legati all’abusodi alcol. Il dosaggio della CDT all’inizio dell’osservazione era alto (3.1%), anche se ilsoggetto negava assunzioni di bevande alcoliche. Tutte le urine contenevano EtG oltre lasoglia di positività (1.5 mg/L) e l’ultimo dosaggio di CDT (3.6%), eseguito a distanza di 15giorni dal primo, era più alto di quello eseguito all’inizio del monitoraggio.Verosimilmente questo è il caso in cui l’individuo non riesce a trattenersi dal bere anchedurante il periodo di “sorveglianza”.Il soggetto, solo alla fine di un lungo ricovero in ospedale dove veniva seguito attentamente,vedeva normalizzarsi la sua CDT (1.2 %).Caso 2Un lavoratore con un passato caratterizzato da problemi familiari e relazionali, non volevasottoporsi al test con etilometro sul luogo di lavoro richiesto dal medico competente inseguito alla segnalazione dei colleghi che avevano osservato un comportamento insolitamenteaggressivo. Il soggetto sosteneva che bere un bicchiere di vino ai pasti, ma null’altro. Il primodosaggio della CDT era elevato (3.5%), così come l’EtG (2.8 mg/L). Durante il periodo diosservazione l’EtG era basso, ad eccezione dell’ottavo giorno dove l’EtG ritornava alto. Allafine del periodo, il CDT era ancora alto (2.1%) ma decisamente più basso di quello misuratoalla prima osservazione.Verosimilmente il soggetto, che all’inizio beveva, durante il periodo di osservazione ha“normalizzato” le sue assunzioni di alcol, ad eccezione della domenica. Probabilmente se sifosse astenuto totalmente forse la CDT alla fine si sarebbe abbassata al di sotto del cut-off (

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 15/2012festività (1.0 mg/L). Verso la fine dell’osservazione l’EtG era nuovamente alto (0.7 mg/L).L’ultima CDT era appena positiva CDT (1.9%) e l’EtG decisamente positivo (1.1 mg/L).Verosimilmente l’individuo ha ritardato il prelievo appositamente e contemporaneamente hadiminuito la quantità di alcol assunta, infatti durante la prima settimana i risultati di EtG siabbassano fino a negativizzarsi. L’individuo ha poi avuto una ricaduta importante ecomunque durante il monitoraggio il soggetto non ha mai smesso di bere. L’astinenza totaleavrebbe verosimilmente negativizzato il CDT.Caso 4Un paziente, in cura presso una struttura apposita, era sospettato di non attenersi al protocolloconcordato. Veniva pertanto effettuato un prelievo di sangue e la CDT risultava leggermentepiù alta della soglia di positività (2.1%), mentre il paziente negava assolutamente di bere,opinione sostenuta anche dalle persone che lo seguivano nella struttura. Il valore di EtG ditutti i campioni urinari risultarono negativi.Alla fine del periodo di osservazione la CDT presentava un valore simile a quello iniziale(2.0%).Da questi dati si può ritenere che verosimilmente l’individuo si attiene al protocollodisintossicante. Il valore di CDT border-line può essere spiegato sulla base del fatto che il cutoff viene calcolato su base statistica ed epidemiologica.Questi casi sono da valutare singolarmente dal medico competente o dai medici dellecommissioni patenti e qui, più che negli altri casi descritti, la visita e un’attenta anamnesisono da raccomandare.Caso 5Un giovane di 15 anni, ottimo studente con voti eccellenti e una storia di steatosi epaticadall’età di 10 anni, viene selezionato per l’iscrizione a un importante scuola militare.All’arrivo, previo consenso, viene dosata la CDT che è “alta” e il ragazzo viene dichiaratoinidoneo.Tuttavia la famiglia richiede di ripeter il dosaggio presso una struttura pubblica diriferimento, la CDT risulta 5.1% mentre la AST 78 UI, la bilirubina totale 1.02 mg/dL, AST,GGT, MCV nella norma. Tutti i campioni raccolti ogni giorno per un mese risultavanonegativi al test per l’EtG.15

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 15/2012Il ragazzo è stato riammesso, tuttavia da un punto di vista biochimico e clinico il caso èancora aperto.In letteratura viene riportata la steatosi epatica come fattore confondente nell’utilizzare laCDT come marcatore dell’abuso alcolico, si ipotizza anche un’interferenza da un difettocongenito della glicosazione (CDG), ma nessun dato certo è stato ritrovato. Forse lo studiodella famiglia e l’utilizzo di altri marcatori potranno chiarire questo caso di difficileinterpretazione.9. CONCLUSIONEPer prevenire l’uso smodato di alcol, che può trasformarsi in abuso e dipendenza con effettinegativi personali e sociali, è importante avere a disposizioni strumenti oggettivi chepermettano una diagnosi precoce.Esistono marcatori biochimici sensibili e specifici in grado di dare indicazioni quantitative sullivello di consumo alcolico (CDT, EtG, PEth, FAEE etc) .L’utilizzo di diverse matrici e l’intervallo di campionamento possono essere strumenti utiliper la formulazione corretta della diagnosi.La CDT è a oggi il marcatore di abuso alcolico più utilizzato e più studiato, in letteratura èreperibile un numero elevato di lavori scientifici che ne descrivono dettagliatamente ilcomportamento, anche in relazione ad alcune importanti patologie. E’ il marcatore che a oggievidenzia, più di ogni altro, se il paziente beve tanto e con regolarità.L’EtG nelle urine trova la sua migliore applicazione nel valutare l’eventuale uso di alcol neidue /tre giorni antecedenti la minzione. E’ utilissimo nel monitoraggio di pazienti che devonoattenersi a un programma di riabilitazione. L’EtS nelle urine non risente di contaminazionibatteriche e dell’interferenza dovuta alla presenza di glicosuria.Marcatori come i FAEE e il PEth, il cui dosaggio è limitato ancora a pochi laboratori diricerca, necessitano di ulteriori validazioni in ambito epidemiologico, anche se il PEth nelsangue sembra essere un marcatore promettente.L’utilizzo dei FAEE è raccomandabile nel capello, per un’appropriata diagnosi è bene tenerepresente le raccomandazioni della SOTH.Per la diagnosi di abuso alcolico in ambito forense, ad esempio per il rilascio di patenti diguida in soggetti riconosciuti essere a rischio, viene impiegata la CDT ed eventualmentel’EtG nel capello, mentre l’impiego del solo EtG va utilizzato con molta cautela.16

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 15/2012Si può allora concludere che l’utilizzo di più marcatori associati e un’anamnesi appropriatasono indispensabili per l’interpretazione dei singoli casi e per la corretta formulazione delladiagnosi nei diversi aspetti dell’abuso alcolico.BIBLIOGRAFIAAllen JP, Litten RZ. (2003) Recommendations in use of biomarkers in alcoholism treatmenttrials. Alcohol Clin Exp Res 27: 1667-70Alling C, Chick JD, Anton R, et al. (2005) Revealing alcohol abuse: to ask or to test.Alcohol Clin Exp Res 29:1257-63.Aradottir S, Olsson BL. (2005) Methodologic modifications on quantification ofphosphatidylethanol in blood from humans abusing alcohol, using high-performance liquidchromatography and evaporative light scattering. BMC Biochem 6: 18.Aradottir S, Asanovska G, Gjerss S, et al. (2006) Phosphatidylethanol (PEth) concentrationsin blood are correlated to reported alcohol intake in alcohol-dependent patients. AlcoholAlcohol 41: 431-37.Bianchi V (2006). Transferrina carboidrato carente: nuovo marcatore di abuso alcolico. 1rded. Turin: Ananke.Bianchi V, Raspagni A, Arfini A.(2008) Vecchi e nuovi marcatori di abuso alcolico nellematrici biologiche. 1rd ed. Turin: AnankeBianchi V, Arfini C, Helander A. (2008a) Determination of carbohydrate-deficient transferrin(CDT) in Italy, Clin Chem Lab Med 46: 2759-62.Bianchi V, Piccinini S, Raspagni A, et al. (2009) Test immunoenzimatico per il dosaggio infase omogenea per il dosaggio dell’etilglucuronide nelle urina Minerva Med Leg 129: 177-82.Bianchi V, Ivaldi A, Raspagni A, Arfini C, Vidali. M. (2010) Carbohydrate-deficienttransferrin (CDT) alone and combinated with GGT ( γ-CDT) in traffic medicine AlcoholAlcohol 3: 306-11Bianchi V, Ivaldi A, Raspagni A, et al. (2011) Pregnancy and variations of carbohydratedeficienttransferrin levels measured by the candidate reference HPLC method. AlcoholAlcohol 46: 123 –7.17

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 15/2012Bianchi V, Ivaldi A , Raspagni A, et al. (2012) High-performance liquid chromatographyevaluation of serum carbohydrate-deficient transferrin and more sialylated transferringlycoforms in children. Scand J Clin Lab Invest 72: 274-8.Bakdash A, Burger P, Goecke TW, et al. (2010) Quantification of fatty acid ethyl esters(FAEE) and ethyl glucuronide (EtG) in meconium from newborns for detection of alcoholabuse in a maternal health evaluation study.Anal Bioanal Chem 396: 2469-77.Bird DA, Laposata M, Hamilton JA. (1996) Binding of ethyl oleate to low densitylipoprotein, phospholipid vesicles and albumin: a 13C NMR study. J Lipid Res 37: 1449-58.Borucki K, Dierkers J, Warteberg J, et al. (2007) In heavy drinkers, fatty acid ethyl estersremain elevated for up to 99 hours. Alcohol Clin Exp Res 31: 423-7.Crivellente F, Fracasso G, Valentini R, et al. (2000) Improved method for carbohydratedeficienttransferrin determination in human serum by capillary zone electrophoresis. JChromatogr B 739: 81-93.Diczfalusy MA, Bjorkhem I, Einarsson C, et al. (2001) Characterization of enzymes involvedin formation of ethyl esters of long-chain fatty acids in humans. J Lipid Res 42: 1025-32.Doyle KM, Cluette-Brown JE, Dube DM, et al. (1996) Fatty Acid ethyl esters in the blood asmarkers for ethanol intake. JAMA 276: 1152-6.Gunnarsson T, Karlsson A, Hansson P, et al. (1998) Determination of phosphatidylethanol inblood from alcoholic males using high-performance liquid chromatography and evaporativelight scattering or electrospray mass spectrometric detection. J Chromatogr B Biomed SciApp 705: 243-9.Gustavsson L, Allig C. (1987) Blood phosphatidylethanol in rat brain by phospholipidae D.Bioch Biophys Res Comm 142: 958-63.Hannuksela ML, Liisanantii MK, Savolainen MJ. (2003) Effect of alcohol on lipids andlipoproteins in relation to atherosclerosis. Crit Rev Clin Lab Sci 39: 225-83.Hasaba A, LaposataM. (2001)The synthesis and secretion of fatty acid ethyl esthers fromHepG2 cells are stimulated by lipoproteins and albumin. Alcohol Clin Exp Res 25: 338-43.Helander A, Husa A, Jeppsson JO. (2003) Improved HPLC method for carbohydratedeficienttransferrin in serum. Clin Chem 9: 1881-90.Helander A, Beck O. (2004) Mass spectrometric identification of ethyl sulphate as an ethanolmetabolite in humans. Clin Chem 50: 936-7.Helander A, Olsson I, Dahl H . (2007) Postcollection syntesis of ethyl glucuronide bybacteria in urine may cause false identification of alcohol consumption. Clin Chem 53: 1-3.18

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 15/2012Helander A, Böttcher M, Fehr C, et al. (2009) Detection times for urinary ethyl glucuronideand ethyl sulfate in heavy drinkers during alcohol detoxification. Alcohol Alcohol 44: 55-61.Helander A, Zheng Y. (2009a) Molecular species of the alcohol biomarkerphosphatidylethanol in human blood measured by LC-MS. Clin Chem 55:1395-405Helander A, Wielders JP, Jeppsson JO, et al. (2010).Toward standardization of carbohydratedeficienttransferrin (CDT) measurements: II. Performance of a laboratory network runningthe HPLC candidate reference measurement procedure and evaluation of a candidatereference material. Clin Chem Lab Med 48: 1585-92.Helander A. Biomarkör kan fånga tidigt riskbruk av alcohol.Läkartidningen 2011; 108: 2291-5Laposata EA, Lange LG. (1986) Presence of nonoxidative ethanol metabolism in humanorgans commonly damaged by ethanol abuse. Science; 31:497–9.Laposata M. (1998) Fatty Acid ethyl esters: ethanol metabolites which mediate ethanolinducedorgan damage and serve as markers of ethanol intake. Prog Lipid Res 37: 307-16.Leon DA, Mc Cambridge J. (2006) Liver cirrhosis mortality rates in Britain from 1950 to2001: an analysis of routine data. Lancet 367: 52-6.Martins Ferreira L, Binz T, Yegles M. (2012) The influence of ethanol containing cosmeticson ethyl glucuronide concentration in hair. Forensic Sci Int. 218: 123-5.Morini L, Marchei E, Pellegrini M, et al. (2008) Liquid chromatography with tandem massspectrometric detection for the measurement of ethyl glucuronide and ethyl sulfate inmeconium: new biomarkers of gestational ethanol exposure? Ther Drug Monit. 30: 725-32.Nalesso A, Viel G, Cecchetto G, et al. (2011)Quantitative profiling of phosfatidyl molecularspecies in human blood by liquid chromatography high resolution mass spectrometry. JChromatogr. A 1218; 8423-31.Niemelä O. (2007) Biomarker in alcoholism. Clin Chim Acta 377: 239-49.Pragst F, Auwaerter V, Sporkert F, et al. (2001) Analysis of fatty acid ethyl esthers of longchain in hair as possible markers of chronically elevated alcohol consumption by headspacesolid-phase microextraction (HS-SPME) and gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS). Forensic Sci Int 121: 76-88.Pragst F. (2012) Interpretation problems in a forensic case of abstinence determination usingalcohol markers in hair. Forensic Sci Int. 217: e4-7.Room R, Babor T, Rehm J. (2005) Alcohol and public health Lancet; 365: 519-30.19

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 15/2012Society of Hair Testing (SoTH) (2011)Consensus of the Society of Hair Testing on hairtesting for chronic excessive alcohol consumption. www.soth.orgSoderberg BL, Salem RO, Best CA. (2003) Fatty acid ethyl esters. Ethanol metabolites thatreflect ethanol intake. Am J Clin Pathol. 119: S94-9.Tagliaro F, Bortolotti F, Viel G, Ferrara SD ( 2010) Caveats against an improper use of hairtesting to support the diagnosis of chronic excessive alcohol consumption, following the“Consensus’’ of the Society of Hair Testing 2009. Forensic Sci Int 207: e69-e70.Vonlaufen A, Wilson JS, Pirola RC, et al. (2007) Role of alcohol metabolism in chronicpancreatitis, Alcohol Research Health 30: 48-54.WHO (2011) Global status report on alcohol and health. Available fromhttp://www.who.int/substance_abuse/publications/global_alcohol_report/msbgsruprofiles.pdfWurst FM, Alexson S, Wolfersdorf M, et al. (2004) Concentration of fatty ethyl esters in hairof alcoholics: comparison to other biological state markers and self reported ethanol intake.Alcohol Alcohol 39: 33-8Wurst FM, Kelso E, Weinmann W, et al. (2008) Measurement of direct ethanol metabolitessuggests higher rate of alcohol use among pregnant women than found with the AUDIT- apilot study in a population-based sample of Swedish women. Am J Obstet Gynecol 407 : e1-e5.Wurst FM, Yegles M, Alling C, et al. (2008a) Measurement of direct ethanol metabolites in acase of a former driving under the influence (DUI) of alcohol offender, now claimingabstinence. Int J Leg Med; 122 :235-9.Yegles M, Labarthe M, Auwarter, et al. (2004) Comparison of ethylglucuronide and fattyacid ethyl esters concentrations in hair of alcoholics, social drinkers and teetotalers. ForensicSci Int. 145: 167-73.Zheng Y, Beck O, Helander A. (2011) Method development for routine liquidchromatography-mass spectrometry measurement of the alcohol biomarkerphosphatidylethanol (PEth) in blood. Clin Chim Acta 412: 1428-35.20

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 16/2012Title: The performance of Italian hospitals and their hierarchical structure of administrativeemployees.Authors: Falavigna G. 1 , Ippoliti R. 2 , Manello A. 3 ;Type: Original articleKeywords: Hospital efficiency; Directional Distance Function (DDF); Hierarchicalorganization; Healthcare managementAbstractObject: considering the Italian health-care system, the present study analyzes what mightaffect the efficiency of hospitals.Methodology: in this work, authors propose the Directional Distance Function (DDF) toanalyze hospitals’ performance, considering efficient each medical center whichis able to maximize the production of medical treatments (good output) whilecomplying, at the same time, with budget constraints (i.e. minimizing theexpected bad output: financial loss).1 CNR-CERIS;Via Real Collegio, 3010024 Moncalieri (TO), ItalyTel.: +39.011.6824941, Fax: +39.011.6824966e-mail: g.falavigna@ceris.cnr.it2 Hospital “SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Structure of Scientific PromotionVia Venezia, 1615121 Alessandria (AL), Italye-mail: rippoliti@ospedale.al.it3 CNR-CERIS and CNR-ISSMVia Real Collegio, 3010024 Moncalieri (TO), ItalyTel.: +39.011.6824946, Fax: +39.011.6824966e-mail: a.manello@ceris.cnr.it1

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 16/2012Results: the empirical analysis suggests that an excessive allocation of employees at thehighest level of the hierarchical pyramid can affect the hospitals’ performance.Conclusions: a redistribution of employees among hierarchical levels is necessary to increasethe hospital’s efficiency.1. Introduction and theoretical backgroundConsidering the Italian healthcare system, the present study analyzes the aspects that mightaffect the efficiency of Italian hospitals. Even if this paper presents an application to theItalian case, the methodology to compute efficiency is well known in environmental field butits application in healthcare industry is very recent – as shown afterwards – and the resultscould be useful in terms of healthcare management. Indeed, in this work the authors analyzewhat might affect a specific definition of efficiency, which is calculated maximizing thehealthcare production but minimizing the potential financial loss. In other words, this workconsiders efficient each hospital which is able to maximize the production of medicaltreatments while complying at the same time, with budget constraints. Considering thecurrent era of austerity and the redefinition of the European welfare systems, as well therelated national spending review, this work is even more interesting and necessary. Indeed,even if this work is focusing on Italy, the policy implications could be extended to otherEuropean countries, which are facing the same spending reviews and the redefinition of theirnational welfare systems.In the last decades the frontier methodology has been widely adopted to compute theefficiency of healthcare management (Gattoufi et al., 2004). In particular, many authors havefocused on distinguishing between non-parametric and parametric measures in order to definethe best methodology to apply to the healthcare field (Hollingsworth et al., 1999;Hollingsworth, 2003). Parametric techniques, such as the regression model, assume a specificfunctional form in defining the frontier and they are susceptible to model misspecification,whereas non-parametric approaches are not (Rosko, 1999). Moreover, another significantpoint about frontier methodology, i.e., Data Envelopment Analysis (DEA) or StochasticFrontier Analysis (SFA), concerns the distinction between deterministic and stochasticapproaches. The former do not contain a random error component and then they can besensitive to outliers; the latter can separate inefficiency from random effect (Banker, 1993).Nevertheless, the problem linked to the impact of extreme observations on the frontier can be2

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 16/2012solved through the envelopment map (Cooper et al., 2002), the boostrap methodology (Simarand Wilson, 2004), and the sensitivity analysis (Cooper et al., 2004).In the literature, the most popular technique used to compute technical efficiency scores is theDEA methodology, which is a deterministic and non-parametric approach. This model doesnot require information on relative prices – differently from cost function models – and it isflexible and versatile. In addition, the DEA methodology can easily consider multiple inputsand outputs; whereas the SFA approach typically uses only one input (total cost) or output(total revenue). When the multivariate SFA is used, another problem occurs: how to combineresiduals from different models (O’Neill et al., 2008). Based on these considerations, manyauthors have applied the DEA approach to the healthcare field.Sherman (1984) was the first to apply the DEA methodology in order to measure theefficiency of seven US hospitals and his research has been followed by many applicationsconsidering other healthcare providers, i.e., physicians (Chilingerian and Sherman, 1990;Chilingerian, 1994), nursing homes (Chattopadhyah and Ray, 1996) and health maintenanceorganizations (Siddharthan et al., 2000).As for Europe, the first analysis on efficiency was carried out by Färe et al. (1994) onSwedish hospitals and, in few years, researches on this topic have increased.Obviously, from then on, applications have been addressed to study adaptations and/ormodifications of classical models in order to define the most representative framework to beapplied. Referring to the survey by O’Neill et al. (2008), the standard DEA model (Ozcanand McCue, 1996; O’Neill and Dexter, 2005; Charnes et al., 1989; Thompson et al., 1986;Färe et al., 1985) and its extensions are the most commonly applied in the literature (i.e.,DEA with congestion: Grosskopf et al., 2001; multifactor efficiency: O’Neill, 1998; scaleefficiency: Maindiratta, 1990; DEA in combination with SFA: Chirikos and Sear, 2000;Giokas, 2001; Jacobs, 2001; Retzlaff-Roberts and Morey,1993; DEA in conjunction with theSingle Price Model: Ballestero and Maldonado, 2004).These researches have often been linked to the measure of technical efficiency over timethrough Malmquist indexes (Caves et al., 1982; Burgess and Wilson, 1995; Färe et al., 1994;Maniadakis et al., 1999; McCallion et al., 2000; Quellette and Vierstraete, 2004; Solá andPrior, 2001; Sommersguter-Reichmann, 2000).As mentioned above, the DEA models have been used extensively in order to obtain a simpleefficiency score representing the ability of firms (or units) to maximize outputs, keeping the3

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 16/2012inputs fixed (output-oriented model), or to minimize inputs, keeping the outputs fixed (inputorientation).Nevertheless, in different fields, such as the environmental industry, there is a problem linkedwith outputs, because one output might be desirable (called “good”, i.e., production in theenvironmental field) and one output might be undesirable (called “bad”, i.e., pollution). Forthis reason, a specification of the standard DEA model has been created. The DirectionalDistance Function (DDF) is a non-parametric and deterministic methodology, more flexibleand able to consider good and bad outputs (output approach). The possibility to introduce twocategories of outputs with opposite meanings allows us to consider a more thorough conceptof efficiency because the production of a firm – hence, also of a hospital – is not alwaysgood. There are different strategies to consider bad outputs, for example by turning them intogood outputs (Scheel, 2001, Prior, 2006). Thanassoulis et al. (2008, pp. 301-304)demonstrate that the production possibility set obtained by treating the bad output as inputand the set obtained by converting the bad output into good by subtraction from a largepositive number are the same. Nevertheless, as explained in the following section, aspecification of the DEA methodology, i.e. the Directional Distance Function (DDF), hasbeen adopted in this paper. This technique allows us to build a frontier that considers the twocategories of outputs with free and weak disposability assumptions. The literature has alreadyconsidered this point and some applications of the DDF to the hospital field can be found. Aninteresting work is provided by Bilsel and Davutyan (2011), who consider mortality as badoutput and find that reducing mortality means sacrificing some good outputs: there is a tradeoffbetween quality and quantity. In the recent study of Wu et al. (2012), authors adopt thenon-radial output-oriented directional distance function in order to analyze Taiwan’s hospitalproductivity considering the number of readmissions as bad output. They confirm the need toconsider quality factor while measuring hospital’s efficiency/productivity, as previouslyproposed by Arocena and Garcia-Prado (2007). Nevertheless, the directional distancefunction in the healthcare industry has been often used without considering bad outputs, as inthe studies of Dervaux et al. (2009) and Barros et al. (2008). In these works, the DDFmethodology allows authors to jointly maximize outputs and minimize inputs. Also in thesecases, results are related to efficiency as a measure of healthcare production, so much so thatauthors consider productivity indexes in order to evaluate hospitals’ performance. Inopposing trend, this study proposes to think about hospitals’ performance as a measure ofcost efficiency, taking both good and bad outputs into account but simultaneously. This is the4

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 16/2012main potentiality of the proposed methodology, which might be considered alternative to theDEA approach. Recalling the analysis proposed by Ferrier et al. (2006), in which authorsapply the output-based data envelopment analysis with two different assumptions (i.e. strongdisposability of outputs and weak disposability of outputs) to a sample of Pennsylvaniahospitals introducing the uncompensated care as bad output and the health production asgood ones; the DDF approach would give the possibility to consider jointly both outputs (i.e.bad and good outputs) instead of separately. This could be thought as the plus value given bythe DDF approach: the possibility to consider the uncompensated care as a bad outputsimultaneously to the suggested good outputs, proposing an alternative option for theperformance estimation. For this reason, the DDF technique appears an interesting approachfor estimating hospitals’ efficiency performance.This work proposes a two stage methodology, as suggested by Simar and Wilson (2007). Thenumber of employees and beds are considered as input, whereas the health production is‘good’ output and financial loss is ‘bad’. In the first stage, efficiency scores are computedusing input, good output and undesirable output through linear programming. In the secondstage, these scores have been regressed for some key explanatory variables to test if theallocation of employees at a higher level can negatively influence the hospital’s performance.This is exactly the main aim of this work: analyzing the impact of the hierarchicaladministrative organization on the performance of the Italian healthcare industry in terms ofefficiency, calculated considering financial losses as bad output and health production asgood outcome. Recalling the hierarchical structure suggested by Simon (1947), the authorswill find that, by reducing the relative frequency of administrative workers involved in thecontrolling group (the highest levels of the hierarchical administrative organization), theefficiency grows. In other words, considering several hierarchical levels, the allocation in thelower level, instead of the higher one, could be a strategy to increase the medical centres’efficiency, as well proposed in this paper (with good and bad outputs).In the second section, the data and methodology of this paper are proposed; whereas in thethird one the empirical analysis is presented. Finally, in the last section, some conclusionsabout the main results are discussed.2. Data and methodologyThere are two main phases in this work. In the first stage efficiency scores are calculated,introducing the directional output distance function; whereas in the second stage these values5

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 16/2012are regressed for some key explanatory variables. In the next subsections the proposedmethodology is presented along with descriptive statistics about inputs, outputs, and keyexplanatory variables.2.1 Methodology: efficiency estimates considering bad outputs minimizationThis work applies the proposed methodology to the healthcare sector, assuming: the following vector of inputs (x), which are the necessary inputs to produce medicaltreatmentsx ( x 1,... x N) R (N = number of inputs)N a vector of good outputs (y), which are exactly the financial value of those medicaltreatmentsy ( y 1,... y M) R (M = number of good outputs)M and, finally, a vector of bad outputs, which could be thought as the hospitals’ financiallossb ( b 1,... b J) R (J = number of bad outputs)JStarting from classical assumptions on technology and input-output sets, we assume thatundesirable outputs are jointly produced with good outputs. In other words, with reference tothe analyzed sector (i.e. medical care), a financial loss might be necessary to satisfy thedemand of goods which have given prices (i.e. DRGs). This hypothesis, which is called nulljointness, is written as( y,b) P(x)and b 0 y 0(1)where P(x) is the production possibility set.Another largely accepted assumption is called the weak disposability assumption. If there aresome undesirable outputs, it is reasonable to assume that the bad outputs cannot be reducedwithout also reducing the good outputs, provided that the inputs remain unchanged. Takinghospitals into consideration, the observed financial loss cannot be reduced without reducinghealth production if the input mix remains the same; moreover, the whole production processcannot be rethought. In other words, to respect budget constraints, an optimal amount ofgoods is needed and, over that level, financial losses are inevitable. Considering the currentEuropean financial crisis and related national policies (i.e. spending review and austerity), theidea of unavoidable financial losses to satisfy the demand of medical treatments seems themost interesting and realistic. Hence, the weak disposability option has been applied.6

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 16/2012Moreover, the classical assumption of free disposability does no longer hold for all outputs,but only for the good ones, which can be reduced without costs. In notation, where 0 1and P(x) is the production possibility set, we denote weak disposability in (y,b)( x,y,b) P(x) ( x, y,b) P(x)(2)whereas free disposability in y( x,y,b) P(x) ( x,y, b) P(x), ( x,y,b) P(x)(3)Then, weak disposability implies that good and bad outputs can be proportionatelycontracted, but only good outputs can be freely reduced without costs.The directional output distance function (DODF) gives the maximum feasible proportionalcontraction in bad outputs and expansion in good outputs. The DODF is defined on P(X),which takes on a value equal to 0 for efficient firms (which contribute to frontieridentification) and increases with inefficiency. Formally, the directional output distancefunction is defined as follows:D( x,y,b;g , g ) max{ : ( y,b) ( g, g) P(x)}(4)ybybwhere g g y, g) is the directional vector and P(x) is the production possibility set(bestimated via the DEA by solving, for each firm (i.e., hospital in the paper), the followinglinear problem after defining a particular directional vector g = (y,-b):( x , y , b ; y,b) max D W000s.t.x(1 ) y00(1 ) b0 Xz Yz Bzz 0, 0Where, given K as the number of hospitals, X is the NxK matrix of inputs; Y is the MxKmatrix of good outputs, and J is the JxK matrix of bad outputsIn practice, the directional output distance function re-scales the observed output vector (y,b)on the frontier following the direction of g, which is (y,-b) in our case.Applying the DODF, production technology is represented in a way which immediatelyderives from reality, without transformations, and every constraint in the estimation of P(x)could be formulated in linear form; hence, DEA framework is immediately applicable. In ourwork, all the linear programs are written and solved using R software.In the next subsection, the adopted data and relative descriptive statistics are proposed.(5)7

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 16/20122.2 DataTable 1 presents the variables adopted in the first stage. Health production is the good output,whereas financial loss is the bad output. This work proposes the following inputs: hospitalbeds (i.e. day, day surgery, and ordinary) and hospital workers (i.e. administrative andsupport staff, nurses and technicians, physicians, general healthcare personnel andspecialists). Outputs are expressed in thousands of Euros, whereas inputs are proposed insingle units.Data about both technical inputs and financial outputs are collected in the database of theItalian national healthcare system (http://www.salute.gov.it) and they refer to public Italianhospitals in 2007. 4 This work considers only autonomous hospitals (which are known in Italyas AOs); thus not including all the medical centers linked to the Local Health Authorities(which are known in Italy as ASLs or AUSLs). Data about financial outputs are extractedfrom the hospitals’ financial statements. The financial loss refers to the hospital result (i.e.code Z9999), assuming the value 0 if there is no loss or if there is a positive result. In theItalian system, the health production considers the reimbursements of medical treatmentsfrom Local Health Authorities (i.e. code A0060), both from the region of the hospital inquestion and from another region (i.e. patients’ positive mobility). Some observations havebeen dropped from the dataset since there is no health production. These atypicalobservations concerns regions in the South of Italy: Calabria (2 hospitals), Sardinia (1hospital) and Sicily (7 hospitals).Table 1Inputs and outputs, Italian public hospitals (2007)Variables Obs. Mean Std. Dev. Min. Max.Good output Health Production 94 124617.70 106818.50 2 371700Bad output Financial loss 94 12458.37 27203.08 0 154534Day Hospital Beds 94 75.51 46.47 4 282Day Surgery Beds 94 19.48 21.89 0 88Ordinary Hospital 94 695.00 360.77 61 1680BedsAdministrative and 94 424.50 264.35 14 1288Inputs support staffNurses and94 1228.19 680.18 141 2842techniciansPhysicians 94 447.80 250.33 49 1285General healthcare 94 282.27 210.50 12 1085Specialist healthcare 94 41.34 33.11 3 160Source: Italian National Healthcare System8

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 16/2012Taking Italian regions into account, table 2 presents descriptive statistics of efficiency scores,which have been obtained from the data proposed in the previous table and adopting theabove-mentioned methodology.According to this methodology, we can rank the various Italian regions. The most efficientone is Marche, in which two hospitals have a score equal to zero; whereas the worst regionsare Sicily and Campania. However, there are only three hospitals with anomalous scores:A.O. “G. Rummo” and A.O. “S.G. Moscati” (Campania), and A.O. “Gravina e S. Pietro” ofCaltagirone (Sicily), which will be dropped in the second stage.Moreover, note that some Italian regions (i.e. Valle d’Aosta, Abruzzi and Molise) and theautonomous provinces of Trento and Bolzano have been dropped since there are noobservations. In other words, the regional healthcare systems of these observations are shapedaround medical centers linked to the Local Health Authorities.Table 2Efficiency scores, Italian regions (2007), weak disposability assumptionRegion Mean Std. Dev. Freq.Basilicata 4 0.009187 0.012992 2Calabria 4 1.000000 0.000000 2Campania 4 5.174808 9.774207 10Emilia Romagna 2 0.016396 0.036663 5Friuli Venetia Giulia 2 0.195734 0.046389 3Lazio 3 0.358458 0.327520 5Liguria 1 0.077128 0.118245 3Lombardy 1 0.149334 0.168133 29Marche 3 0.000000 0.000000 2Piedmont 1 0.222437 0.309571 8Puglia 4 0.206719 0.292345 2Sardinia 5 1.000000 0.000000 2Sicily 5 259.266710 931.193880 13Tuscany 3 0.203307 0.169660 4Umbria 3 0.000000 0.000000 2Veneto 2 0.052052 0.040912 2total 36.557101 346.329860 941 North-west; 2 North-east; 3 Center; 4 South; 5 Islands;According to the classification of the Italian National Institute of Statistics (ISTAT), table 3proposes the same descriptive statistics but in aggregate version, considering 5 geographicalmacro-areas (i.e. North-west, North-east, Center, South, and Islands).Table 3 indicates the most efficient Italian macro-area (i.e. North-east), as well as the worstone (i.e. South of Italy), but without considering the above-mentioned anomalous values. In4 The choice of this specific year is affected by data availability. Indeed, data about technical inputs are currentlyproposed only for that year.9

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 16/2012other words, the three anomalous observations are not considered in this table (A.O. “G.Rummo”, A.O. “S.G. Moscati”, and A.O. “Gravina e S. Pietro”).Table 3Efficiency scores, Italian macro areas (2007), weak disposability assumptionMacro area Mean Std. Dev. Freq.Islands 1.00000 0.00000 14South 0.74513 0.42951 14Center 0.20042 0.25836 13North-east 0.07733 0.09022 10North-west 0.15854 0.19906 40total 0.37530 0.41313 91In the second stage, the authors try to explain what might affect hospital inefficiency byperforming an empirical analysis, i.e. a regression analysis of efficiency scores (dependentvariable) for some key explanatory variables (independent variables). Table 4 shows theseexplanatory variables but considering only inefficient hospitals, i.e. efficiency scores higherthan zero (24 hospitals are efficient and they do not appear in the second stage).Table 4Descriptive statistics of explanatory variablesVariable Obs. Mean Std. Dev. Min MaxEntropy Index 67 2.22895 0.16284 1.38000 2.4200North-west 67 0.43284 0.49921 0.00000 1.0000North-east 67 0.08955 0.28769 0.00000 1.0000Center 67 0.08955 0.28769 0.00000 1.0000South 67 0.17910 0.38633 0.00000 1.0000Islands 67 0.20896 0.40963 0.00000 1.0000Administrative employees (number) 67 262.05970 170.76240 9.00000 798.0000People in charge Index 67 1.50799 1.85756 0.33448 13.6477D Index 67 1.00052 0.50030 0.00000 2.5333C Index 67 0.87938 0.27142 0.22533 1.5796B Index 67 1.02991 0.51600 0.04255 2.2127A Index 67 2.04245 2.65957 0.00000 12.8596* If a log transformation is appliedSource: Italian national healthcare systemThe Entropy Index represents the level of specialization of the medical centers. Taking thesupply of medical treatments into account, this variable should normalize the consideredsample. Moreover, according to the classification suggested in the previous tables, fivedummy variables are adopted to capture the effect of the geographical macro-areas.According to the current bibliography on management (Simon, 1947), the administrativestructure of an institution should be shaped around a hierarchical pyramid with few people incharge at the top and many workers with lower skills at the bottom. As for Italy and its public10

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 16/2012management system, workers in the lowest positions are indicated by the letter A (i.e.commesso), followed by the B level (i.e. coadiutore amministrativo), whereas the middlelevels are indicated respectively by the letters C and D (i.e. assitente amministrativo andcollaboratore amministrativo). 5 Finally, the person in charge of each hospital’s operatingstructure is an administrative employee of D level who is given specific responsibilities.Obviously, the wage for each level depends on the corresponding hierarchical position.A potential explanation of hospital’s inefficiency can be ascribed to this hierarchical pyramidrather than to the total number of employees. Figure 1 is the graphic interpretation of thisthesis, taking hierarchical pyramids of efficient and inefficient hospitals into consideration. 6Figure 1: Italian administrative hierarchical pyramid: Efficient vs. inefficient hospitalsLevel APeople in charge0.50.40.30.20.10Level DEfficient hospitalsInefficient hospitalsLevel BLevel CIndeed, if there is no significant relation between hospitals’ inefficiency and the number ofadministrative employees, their distribution in this pyramid might be the real cause of badperformance. In other words, there could be a relation between hospitals’ inefficiency and anexcessive number of employees in the highest levels (i.e. too many individuals in chargeand/or too many D-level workers). We can observe this situation in Figure 1. In efficienthospitals (i.e. the sub-sample of observations with score equal to 0) there are relatively moreemployees in the lower levels (B and C) than in the higher ones (i.e. people in charge and D);whereas inefficient hospitals (i.e. the sub-sample of observations with a score higher or equalto 1) display a bigger relative number of employees in the higher levels (i.e. people in charge5 Italy’s public administrative structure within the Health Care System can be better understood by looking at the currentnational work contract, i.e. “Contratto Colletivo Nazionale di Lavoro del personale del comparto del servizio sanitarionazionale quadriennio normativo 2006-2009 e biennio economico 2006-2007”. Notice that the same hierarchical structure isapplied by all Italian hospitals since the cited national work contract is the common legal frame-work for the whole country.What can change is the allocation of employees in each level, according to the specific center’s organization.6 Efficient hospitals are observations with a score equal to zero, whereas inefficient ones are observations with a score equalor higher than one. The values showed in the figure are the mean of these two sub-samples of observations.11

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 16/2012and D) than in the lower ones ( B and C). Table 5 proposes a descriptive statistic onadministrative employees, considering both efficient hospitals and inefficient ones, butgrouping between observations with scores lower than 1 and higher than 1. The proposedclassification in these three main categories gives an idea of employees’ allocation betweenlevels.Table 5Descriptive statistics on administrative employees(a score equal to 0 denotes an efficient observation whereas a score higher than 0 denotes an inefficient one)Variable Efficiency score Obs. Mean Std. Dev. Min. MaxPeople in chargeLevel DLevel CLevel BLevel AScore = 0 24 0.0407068 0.0148677 0.019704 0.068966>0 Score =1 Score 0 Score =1 Score 0 Score =1 Score 0 Score =1 Score 0 Score =1 Score

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 16/2012Table 6Multiple regression model (A) and truncated regression model (B)bootstrap option (200 replacements)Efficiency Scores(A)(B)VARIABLES eq1 SigmaNorth-west -0.791*** -0.901***(0.0514) (0.112)North-east -0.841*** -1.087***(0.0874) (0.231)Center -0.547*** -0.564***(0.116) (0.123)South -0.199* -0.211*(0.113) (0.119)Entropy Index -0.609** -0.694*(0.272) (0.368)Administrative employees (number) 0.000167 0.000222(0.000192) (0.000300)Constant 2.325*** 2.507*** 0.205***(0.593) (0.793) (0.0354)Observations 67 67 67R-squared 0.813Standard errors in parentheses*** p

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 16/2012regression, but, within a general reorganization, it should be enlarged, coming to include ahigher share of a hospital’s administrative employees.Table 7Multiple regression model (A) and truncated regression model (B)bootstrap option (200 replacements)Efficiency Scores(A)(B)VARIABLES eq1 SigmaNorth-west -0.809*** -0.914***(0.0869) (0.111)North-east -0.845*** -1.068***(0.102) (0.179)Center -0.557*** -0.569***(0.0948) (0.105)South -0.186** -0.199**(0.0737) (0.0797)Entropy Index -0.550*** -0.629***(0.149) (0.168)People in charge Index 0.0413* 0.0511**(0.0219) (0.0255)D Index 0.254* 0.331**(0.130) (0.158)C Index 0.474** 0.592**(0.224) (0.266)B Index 0.295* 0.390*(0.171) (0.212)Constant 1.207** 1.100 0.194***(0.587) (0.673) (0.0217)Observations 67 67 67R-squared 0.827Standard errors in parentheses*** p

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 16/2012proposed approach, since both outputs (good and bad) are expressed in financial values:increasing the number of employees at the higher levels rather than clerical assistants meanshigher costs. However, for now this thesis is only an interesting hypothesis among severalothers.Finally, in addition to interesting results, from the methodological point of view, this paperpresents a still quite rare application of the directional distance function to the healthcareindustry. Considering the weak disposability assumption, this methodology allows obtaininga global definition of efficiency, also based on necessary outputs that are strictly linked togood outputs. Indeed, hospitals are cost centers but, differently from firms, they do not haveonly revenues. On the one hand, they must provide basic services to patients and receivereimbursements on the basis of DRGs (hospitalizations). On the other hand, hospitals receivefunds according to Regional policy but the amount of these funds might not be appropriate(i.e. inevitable financial loss).Based on these considerations and in order to analyze the impact of the hierarchicalorganization of hospitals on their efficiency, the directional distance function with weakdisposability assumption is the model that best fits the healthcare sector in this age ofausterity.BibliographyBall V. E., Lovell C. A. K., Luu H. and Nehring R. (2004), Incorporating environmentalimpacts in the measurement of agricultural productivity, Journal of Agricultural andResources Economics 29 (3), 436-460Ballestero E, Maldonado JA. (2004) Objective measurement of efficiency: applying singleprice model to rank hospital activities. Computers & Operations Research, 31:515–32.Banker R., (1993) Maximum likelihood, consistency and data envelopment analysis: astatistical foundation. Management Science, 39:1265–73.Bellenger M.J. And Herlihy A.T. (2010), Performance-based environmental index weights:are all metric created equal?, Ecological Economics 69, 1043-1050Bilsel M. and Davutyan N. (2011), Hospital efficiency with risk adjusted mortality asundesirable output: the Turkish case, Annals of Operations Research, DOI: 10.1007/s10479-011-095115

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 16/2012Boyd G. A. and McClelland J. D. (1999), The impact of environmental constraint onproductivity improvement in integrated power plants, Journal of Environmental Economicsand Management 38, 121-142Boyd G. A., Tolley G. and Pang J. (2002), Plant level productivity, efficiency andenvironmental performance of the container glass industry, Environmental and ResourceEconomics 23, 29-43Burgess JF, Wilson PW. (1995) Decomposing hospital productivity changes, 1985–1988: anonparametric Malmquist approach. The Journal of Productivity Analysis, 6:343–63.Maniadakis N, Hollingsworth B, Thanassoulis E. (1999) The impact of the internal marketon hospital efficiency, productivity and service quality. Health Care Management Science,2:75–85Chambers R. G., Chung Y. and Färe R. (1996), Benefit and distance function, Journal ofEconomic Theory 70, 407-419Chambers R. G., Chung Y. and Färe R. (1998), Profit, directional distance function andNerlovian efficiency, Journal of Optimization Theory and Applications 98 (2), 351-364Charnes A, Cooper W, Wei Q, Huang Z. (1989) Cone ratio data envelopment analysis andmulti-objective programming. International Journal of Systems Science, 20:1099–111.Chattopadhyah S, Ray CS. (1996) Technical, scale, and size efficiency in nursing home care:a non-parametric analysis of Connecticut homes. Health Economics; 5:363–73.Chilingerian J, Sherman D. (1990) Managing physician efficiency and effectiveness inproviding hospital services. Health Services Management Research, 3:3–15.Chilingerian J. (1994) Exploring why some physicians’ hospital practices are more efficient:taking DEA inside the hospital. In: Charnes A, Cooper W, Lewin A, Seiford L, editors. Dataenvelopment analysis: theory, methodology, and applications. Boston: Kluwer AcademicPublishers. p. 167–94.Chirikos TN, Sear AM. (2000) Measuring hospital efficiency: a comparison of twoapproaches. Health Services Research, 34:1389–408.Chung Y. H., Färe R. and Grosskopf S. (1997), Productivity and undesirable outputs: adirectional distance function approach, Journal of Environmental Management 51, 229-240Cooper W, Seiford L, Tone K. Data envelopment analysis: a comprehensive text. Boston:Kluwer Academic Publishers; 2002.Cooper W, Seiford L, Zhu J. (2004) Handbook on Data Envelopment Analysis. Boston:Kluwer Academic Press.16

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 16/2012Cuesta R. A. and Zofio J. L. (2005), Hyperbolic efficiency and parametric distance function:with application to Spanish saving banks, Journal of Productivity Analysis 24, 31-48Domazlicky B. R. and Weber W. L. (2004), Does environmental protection lead to slowerproductivty growth in the chemical industry?, Environmental and Resource Economics 28,301-324Färe R, Grosskopf S, Lindgren B, Roos P. (1994) Productivity developments in Swedishhospitals: a Malmquist output index approach. In:Charnes A, Cooper WW, Lewin AY,Seiford LM, editors. Data envelopment analysis: theory, methodology, and applications.Boston: Kluwer Academic Publishers; p. 253–72.Färe R, Grosskopf S, Lovell C. (1985) The measurement of efficiency of production. Boston:Kluwer Academic PublishersFäre R. and Grosskopf S. (2000), Theory and application of directional distance function,Journal of Productivity Analysis 13, 93-103Färe R., Grosskopf S., Lovell C.A.K. and Pasurka C. (1989), Multilateral productivitycomparison when some output are undesirable: a non parametric approach, The Review ofEconomics and Statistics 71 (1), 90-98Färe R., Grosskopf S., Noh D. and Weber W. (2005), Characteristics of a pollutiontechnology: theory and practice, Journal of Econometrics 126, 469-492Gattoufi S, Oral M, Kumar A, Reisman A. (2004), Epistemology of data envelopmentanalysis and comparison with other fields of OR/MS for relevance to applications. Socio-Economic Planning Sciences;38:123–40.Giokas DI. (2001) Greek hospitals: how well their resources are used. Omega, 29:73–83.Grosskopf S, Margaritis D, Valdmanis V. (2001) The effects of teaching on hospitalproductivity. Socio-Economic Planning Sciences, 35:189–204.Hernandez-Sancho F., Picazo-Tadeo A. and Reig-Martinez E. (2000), Efficiency andenvironmental regulation. An application to Spanish wooden goods and furnishings industry,Environmental and Resource Economics 15, 365-378Hollingsworth B, Dawson P, Maniadakis N. (1999), Efficiency measurement of health care: areview of non-parametric methods and applications. Health Care Management Science,2:161–72.Hollingsworth B. (2003) Non-parametric and parametric applications measuring efficiency inhealth care. Health Care Management Science, 6:203–18.17

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 16/2012Jacobs R. (2001) Alternative methods to examine hospital efficiency: data envelopmentanalysis and stochastic frontier analysis. Health Care Management Science, 4:103–15.Kumar S. (2006), Environmentally sensitive productivity growth: a global analysis usingMalmquist-Luenberger index, Ecological Economics 56, 280-293Kumar S. and Managi S. (2010), Sulfur dioxide allowances: trading and technologicalprogress, Ecological Economics 69, 623-631Maindiratta A. (1990) Largest size-efficient scale and size efficiencies of decision-makingunits in data envelopment analysis. Journal of Econometrics, 46:57–72.Malmquist S. Index numbers and indifference surfaces. Trabajos de Estatistica 1953;4:209–42.McCallion G, Glass JC, Jackson R, Kerr CA, McKillop DG. (2000) Investigatingproductivity change and hospital size: a nonparametric frontier approach. AppliedEconomics, 32:161–74.McMullen B. S. and Noh D. (2007), Accounting for emission in the measurement of transitagency efficiency: a directional distance function approach, Transportation Research Part D12, 1-9O’Neill L, Dexter F. (2005) Methods for understanding super-efficient data envelopmentanalysis results with an application to hospital inpatient surgery. Health Care ManagementScience, 8:291–8.O’Neill L. (1998) Multifactor efficiency in data envelopment analysis with an application tourban hospitals. Health Care Management Science; 1:19–27O’Neill L., Rauner M., Heidenberger K. and Kraus M. (2008), A cross-national comparisonand taxonomy of DEA-based hospital efficiency studies, Socio-Economic Planning Sciences,42, 158-189.Ozcan YA, McCue MJ. (1996) Development of a financial performance index for hospitals:DEA approach. Journal of the Operational Research Society, 47:18–26.Picazo-Tadeo A. J. and Prior D. (2009), Environmental externalities and efficiencymeasurement, Journal of Environmental Economics and Management 90, 3332-3339Picazo-Tadeo A., Reig-Martinez E. and Hernandez-Sancho F. (2005), Directional distancefunctions and environmental regulation, Resources and Energy Economics 27, 131-142Quellette P, Vierstraete V. (2004) Technological change and efficiency in the presence ofquasi-fixed inputs: a DEA application to the hospital sector. European Journal of OperationalResearch, 154:755–63.18

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 16/2012Retzlaff-Roberts DL, Morey RC. (1993) A goal-programming method of stochastic allocativedata envelopment analysis. European Journal of Operational Research, 71:379–97.Rosko M. (1999), Impact of internal and external environmental pressures on hospitalinefficiency. Health Care Management Science; 2:63–74.Scheel, H. (2001). Undesirable outputs in efficiency evaluations.European Journal ofOperational Research, 132(2), 400–410Schell H. (2001), Undesirable outputs in efficiency valuations, European Journal ofOperational Research 132, 400-410Sherman HD. (1984) Hospital efficiency measurement and evaluation. Empirical test of anew technique. Medical Care; 22:922–38.Siddharthan K, Ahern M, Rosenman R. (2000) Data envelopment analysis to determine theefficiencies of health maintenance organizations. Health Care Management Science; 3:23–9Simar L, Wilson P. (2004) Performance of the bootstrap for DEA estimators and iterating theprinciple. In: Cooper WW, Seiford L, Zhu J, editors. Handbook on data envelopmentanalysis. Boston: Kluwer Academic Publishers; p. 265–98.Simar L. e Wilson P.W. (2007), Estimation and inference in two-stage, semi-parametricmodels of production process, Journal of Econometrics 136, 31-64Solá M, Prior D. (2001) Measuring productivity and quality changes using data envelopmentanalysis: an application to Catalan hospitals. Financial Accountability and Management,17:219–45.Sommersguter-Reichmann M. (2000) The impact of the Austrian hospital financing reformon hospital productivity: empirical evidence on efficiency and technology changes using anon-parametric input-based Malmquist approach. Health Care Management Science, 3:309–32.Sophia Rabe-Hesketh and Brian Everitt (2004). A handbook of statistical analyses usingStata. CRC Press LLC, 3rd ed. .Thanassoulis, E., Portela, M. C. S., & Despic, O. (2008). DEA: the mathematicalprogramming approach to efficiency analysis. In H. Fried, C. A. Knox Lovell, & S. S.Schmidt (Eds.), The measurement of productive efficiency and productivity growth. NewYork: Oxford University PressThompson R, Singleton F, Thrall R, Smith B. (1986) Comparative site evaluation for locatinga high-energy physics lab in Texas. Interfaces, 16:35–49.19

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 16/2012Tyteca D. (1996), On the measurement of the environmental performance of firms -aliterature review and a productive efficiency perspective, Journal of EnvironmentalManagement 46, 281-308Tyteca D. (1997), Linear programming models for the measurement of environmentalperformance of firms -concept and empirical results, Journal of Productivity Analysis 8, 183-197Weber W.L. and Domazlicky B. (2001), Productivity growth and pollution in statemanufacturing, The Review of Economics and Statistics 83 (1) 195-199Zhou P., Ang B. W. And Poh K. L. (2008), A survey of data envelopment analysis in energyand environmental studies, European Journal of Operational Research 189, 1-18Zofio J.L. and Prieto A.M. (2001), Environmental efficiency and regulatory standards: thecase of CO2 emission from OECD industries, Resources and Energy Economics 23, 63-8320

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 17/2012Title: Secretion management in the mechanically ventilated patientAuthors: Mantellini E.°, Perrero L. *, Provenzano G. *, Petrozzino S.*,Type: Original ArticleKeywords: respiratory infections; secretion management; cough; in ex suflator machine;AbstractPurpose: the aim of this work is to highlight the importance of a correct management of thesecretions in the patient submitted to mechanical ventilation (MV).Methods: analysis of the current bibliography related to respiratory infections and secretion inpatients with mechanically ventilation. We focus on the use of in-ex suflator achine(cough machine) associated with High Frequency Chest Wall Oscillation(HFCWO).Results: we observe a reduction of pulmonary infection and a better management of bronchialsecretion in patient undergone to the use of in-ex suflator machine (cough machine)associated with High Frequency Chest Wall Oscillation (HFCWO).Conclusions: the correct approach to patients submitted to mechanical ventilation (MV)expect the use of High Frequency Chest Wall Oscillation (HFCWO) (VEST)and in-ex suflator machine (cough machine) to decrease pulmonary infectionthank to a reduction of permanence of bronchial secretions in the lungs .Corresponding authorE-mail: lperrero@ospedale.al.it;Department of Rehabilitation *Respiratory and Cardiac Rehabilitation °Hospital “SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo” of Alessandria, Italy1

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 17/2012Mechanical ventilator - a device designed to support or replace spontaneous respiration - isused in patients with acute respiratory crises and/or in long-term therapy in chronichypoventilation patients affected by respiratory or neuromuscular disease.When noninvasive ventilation is not indicated, placement of an artificial airway is mandatory:endotracheal tubes for short-term use and tracheostomy tube for long-term use.Mechanical ventilation (MV) facilitates alveolar ventilation and pulmonary gas exchange;most commonly, MV is provided in intensive care unit. The most of patients receive shorttermMV therapy until the cause of respiratory crisis resolves or death occurs. However,some patients require long-term or permanent MV.Thanks to the evolution of technology and the simplification of MV devises a significantnumber of long-term MV patients receive the treatment in residential centers or at homereducing hospital stays and costs.In healthy subjects secretion clearance is primarily accomplished through mucociliary actionand cough. However some patients, for heterogeneous causes, present an inadequatemucociliary action and cough.For instance, during invasive MV, the presence of a foreign body - represented by the tube -is an important stimulus to increase secretions production.Besides, frequently these patients are affected by COPD with a permanent increased secretionproduction and/or are motionless patients with inefficient cough.Impaired airway clearance mechanisms with infection risks associated with bypassed upperairways and immobility effect increased risk of pulmonary infections.From these clinical considerations emerges the importance of a correct management of thesecretions in the patient submitted to mechanical ventilation.We can distinguish the patients in 2 groups in view of the prevalence of obstructive bronchialillness (group A) or neuromuscolar disease (group B) considering the different characteristicsfrom our point of view.It results moreover important to differentiate the invasive ventilation from the non invasive.In patients submitted to invasive mechanical ventilation in the department of intensive care itis helpful to be able to have systems able to remove the deepest secretions, mostly if arepresent phenomena of atelectasia with stagnation of secretions that usually concern thedeepest zones of lungs.The VEST devise is effective in this occasion also in patient not collaborating submitted tocontrolled ventilation.2

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 17/2012In the patients submitted to domiciliary continuous mechanical ventilation for neuromusculardisease with a cough deficit the use of VEST is used with the purpose to reduce theincidence of respiratory infectious complications and to reduce the hospital refuges.In these patients it is functional to make follow the treatment with VEST with the use of theMI-E.The use of the MI-E it results particularly useful in the patients affected from neuromusculardisease both in case of NIV and in the subject with tracheostomy tube.As a matter of fact the use of VEST is possible during the invasive and non invasivemechanical ventilation.During the IMV we alternate brief treatments of VEST (2 minutes) to the use os MI-E (3-4cicles) followed by aspiration with suction catheter.The general treatment with VEST has a duration of about 10 minutes repeated at least 2 timesa day.During the NIV, in case of ineffective cough, we alternate VEST to MI-E with a particularattention to the secretions to avoid impediment of the big aerial streets.It is correct to consider the possibility that the use of VEST during the ventilation interfereswith the present systems of analysis of the pressure and the aerial flow of the ventilator. Thedata of these parameters could be altered.Fig 1. Alterations of the survey of the aerial flow3

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 17/2012Fig 2. Alterations of the survey of the pressure in the aerial streetsWe use habitually the VEST with a frequency of 10-15 Htz for 10 minutes 2-3 times a day inpatients with atelectasia, bronchial ipersecretions and difficulty to the weaning from themechanical ventilation.The mobilization of the secretions in these patients reduces the incidence of infections andthe use of the respiratory muscles thanks to the reduction of the resistances of the aerial ways;it allows, in addition, the reduction of the necessary time to get the weaning from the VM.Fig. 3 Complete atelectasia of left lung4

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 17/2012Fig. 4 Chest RX after treatment with VESTSuggested bibliography on the proposed topic:• M. Chatwin, E. Ross, N. Hart , A.H. Nickol, M.I. Polkey, and A.K. Simonds (2003).Cough augmentation with mechanical insufflation/exsufflation in patients withneuromuscular weakness. The European Respiratory Journal (ERJ)• Vianello, Andrea MD; Corrado, Antonio MD; Arcaro, Giovanna MD; Gallan,Federico MD; Ori, Carlo MD; Minuzzo, Michele MD; Bevilacqua, Matteo MD(1993). Mechanical insufflation-exsufflation. Comparison of peak expiratory flowswith manually assisted and unassisted coughing techniques. JR Bach - CHESTJournal - journal.publications.chestnet.org• Gómez-Merino, Elia MD; Sancho, Jesús MD; Marín, Julio MD; Servera, Emilio MD;Blasco, M. Luisa MD; Belda, F. Javier MD; Castro, Christopher MD; Bach, John R.(2005). Mechanical Insufflation-Exsufflation Improves Outcomes for NeuromuscularDisease Patients with Respiratory Tract Infections. American Journal of PhysicalMedicine & Rehabilitation: February 2005 - Volume 84 - Issue 2 - pp 83-885

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 17/2012• Mechanical Insufflation-Exsufflation: Pressure, Volume, and Flow Relationships andthe Adequacy of the Manufacturer's Guidelines. American Journal of PhysicalMedicine & Rehabilitation: August 2002 - Volume 81 - Issue 8 - pp 579-583• Castagnino M, Vojtova J, Kaminski S, Fink R. (1996). Safety of High FrequencyChest Wall Oscillation in patients with respiratory muscle weakness. Chest 1996; 110:S65.• Piloplys AV, Lewis S, Kasnicka I. (2002). Pulmonary vest therapy in pediatric longtermcare. J Am Med Dir Assoc 2002;3:318-321.• Ndukwu IM, Shapiro S, Nam AJ, Schumm PL. (1999). Comparison of HighFrequency Chest Wall Oscillation (HFCWO) and manual chest therapy (MCPT) inlong-term acute care hospital (LTAC) ventilator- dependent patients. Chest 1999;116(4 Suppl 2): 311S.• Whitman J, Van Beusekom R, Olson S, Worm M, Indihar F. (1993). Preliminaryevaluation of high frequency chest compression for secretion clearance inmechanically ventilated patients. Respir Care 1993; 38(10): 1081-1087.6

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 18/2012Title: Terapia neoadiuvante e Total Mesorectal Excision (TME) con approccio mininvasivoper cancro del retto: analisi dei risultati di una serie consecutiva di 117 pazienti trattatiin un unico centroAuthors: Grosso F. 1 , Maglione V. 2 , Fozza A. 3 , Rossi M. 1 , De Martino I. 1 , Randi L. 1 ,Guasco E. 6 , Fusco V. 1 , Franzone P. 3 , Musante F. 6 , Spinoglio G. 2 ;Type: Original ArticleKeywords: tumore del retto, terapia neoadiuvante, chirurgia mini-invasiva, total mesorectalexcision (TME);AbstractContesto: la terapia neoadiuvante dell’adenocarcinoma rettale (AR) migliora il controllolocale della malattia e rappresenta lo standard per la malattia localmente avanzata.La total mesorectal excision (TME) per via laparoscopia e robotica si èCorresponding author:Federica Grosso, MDDivisione di Oncologia MedicaDipartimento di Oncologia ed EmatologiaOspedale SS Antonio e Biagio e C ArrigoVia Venezia 1615121 AlessandriaItaliaTel 0131206155Fax 0131206183e-mail: fgrosso@ospedale.al.it1Oncologia Medica, Azienda Ospedaliera Nazionale SS Antonio e Biagio e C. Arrigo, Alessandria;2Oncologia Chirurgica, Azienda Ospedaliera Nazionale SS Antonio e Biagio e C. Arrigo, Alessandria;3Radioterapia, Azienda Ospedaliera Nazionale SS Antonio e Biagio e C. Arrigo, Alessandria;4 Anatomia Patologica, Azienda Ospedaliera Nazionale SS Antonio e Biagio e C. Arrigo, Alessandria;5 Endoscopia, Azienda Ospedaliera Nazionale SS Antonio e Biagio e C. Arrigo, Alessandria;6 Radiologia; Azienda Ospedaliera Nazionale SS Antonio e Biagio e C. Arrigo, Alessandria.1

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 18/2012rapidamente diffusa grazie alla magnificazione dell’immagine della pelvi chefacilita la dissezione del meso-retto e ai noti vantaggi dell’approccio mininvasivo.Metodi: una serie consecutiva di pazienti con AR localmente avanzato o in sede ultrabassahanno ricevuto un trattamento neoadiuvante e chirurgia mininvasiva (TME) pressoil Nostro Centro. Abbiamo rivisto i dati clinici raccolti in modo prospetticofocalizzandoci sulla fattibilità, sulla risposta tumorale e sui risultati a lungo terminedel trattamento.Risultati: in un periodo di tredici anni, 117 pazienti affetti da AR (80 maschi e 37 femmine)hanno ricevuto un trattamento neoadiuvante e chirurgia mininvasiva (TME). L’etàmedia alla diagnosi era 67 anni; lo stadio pre-trattamento era: I in 10 pazienti (9%);IIA in 58 pazienti (50%); IIC in 5 (4%); IIIA in 10 (9%); IIIB in 31 (26%) e IV in 3pazienti (2%), rispettivamente. Tutti i pazienti hanno ricevuto radioterapiaconformazionale a fasci esterni (3D-CRT), 79 (67%) di essi con concomitantechemioterapia. 103 pazienti sono stati sottoposti ad una chirurgia laparoscopica e 14robotica. Complessivamente 90 pazienti (77%) sono stati sottoposti ad unaresezione anteriore dle retto (RAR) e 27 (23%) un’amputazione addominoperineale.Un dowstaging si è osservato in 70 pazienti (66%). Non si sono verificatecomplicazioni intraoperatorie maggiori.Ad un follow-up mediano di 52 mesi, 8 pazienti (7%) hanno avuto una recidivalocale, 7 di questi con recidiva a distanza e 16 pazienti (14%) hanno avuto unaricaduta a distanza.La sopravvivenza attuariale a 5 anni libera da recidiva (RFS) è stata del 76,5%.Conclusioni: i nostri dati suggeriscono che in un ospedale pubblico la chirurgia mini-invasivadopo terapia neoadiuvante è fattibile nella reale pratica clinica e offre unconsistente vantaggio nel controllo della malattia.1. IntroduzioneNegli ultimi anni, le strategie terapeutiche per l’AR si sono rapidamente evolute. La terapiapreoperatoria, sia la chemio-radioterapia sia la sola radioterapia, sono state associate ad uncontrollo locale significativamente aumentato e ad un trend di miglioramento dellasopravvivenza complessiva. Ben presto è diventato uno standard per la malattia localmente2

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 18/2012avanzata e una valida alternativa per una chirurgia conservativa nella malattia a sedeultrabassa.La total mesorectal excision (TME), descritta per la prima volta nel 1982 da Heald e colleghi,è diventata lo standard del trattamento chirurgico dell’AR per aver contribuito ad aumentaresia il controllo locale sia la sopravvivenza globale 1 . L’obiettivo della TME è la riduzione delrischio di recidiva loco-regionale del carcinoma rettale attraverso la rimozione completa, inblocco, del mesoretto, cioè di tutto il tessuto linfo-vasculo-adiposo che circonda il retto,minimizzando la manipolazione del pezzo operatorio; una dissezione effettuata in modoaccurato con il risparmio delle strutture nervose contigue (nerve sparing). A questo principiochirurgico si sono associati nuovi strumenti, quali le suturatrici articolate e non, che hannoconsentito la realizzazione di anastomosi ultrabasse (colanali) e, dunque, un maggior numerodi procedure con la preservazione della continenza del paziente e una riduzione diconfezionamento di stomie definitive. La laparoscopia, e più recentemente l'approcciorobotico, sono stati sempre più adottati 2,3 .L’efficacia e la sicurezza della resezione laparoscopica per il trattamento del cancro del colonè da tempo dimostrato in studi randomizzati e controllati, riportando, con un minor trauma diparete (ridotto numero e grandezza di incisioni), un tasso di morbidità inferiore e un piùrapido recupero funzionale per il paziente rispetto alla chirurgia “open” 4,5,6,7 .La difficoltà tecnica della procedura laparoscopica per il retto, che ha una curva diapprendimento più faticosa hanno ostacolato una maggiore e più vasta applicazione dellachirurgia mini-invasiva per la RAR. Sono già stati riportati diversi studi sui risultationcologici a lungo termine per il cancro del colon retto. 5-11 . Tuttavia, ad ora, sono disponibilipochi studi prospettici randomizzati su pazienti sottoposti a RAR laparoscopica. Le ragionisono molteplici: la dissezione laparoscopica pelvica è una procedura sofisticata dal punto divista della fattibilità e con una lunga curva di apprendimento, pur risultando vantaggiosa intermini tecnici per una migliore visualizzazione del campo operatorio (magnificazione dellavisione) e un minor traumatismo tissutale (“no touch technique”).Inoltre, molti chirurghi sono ancora scettici in merito alla validità oncologica della TMEassociata ad una chirurgia di risparmio dello sfintere laparoscopica, per quanto riguardal'adeguatezza dei margini e, soprattutto, per la quantità limitata di dati disponibili ad ora, inletteratura, di diffusione della procedura.Pertanto, pazienti con carcinoma del retto RA sono stati spesso esclusi dalla maggior parterandomizzati dei trials clinici laparoscopici oppure hanno rappresentato solo una piccola3

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 18/2012percentuale di pazienti reclutati. Ad ora vi è una mancanza di ampi studi prospettici inpazienti con RA, ma la fattibilità e i risultati di questo approccio in ospedali pubblicipotrebbero essere, invece, clinicamente rilevanti. Altro cardine del trattamento del carcinomadel retto per migliorare i risultati oncologici in termini di recidiva locale e di sopravvivenza, èstata l’introduzione del trattamento radio-chemioterapico a precedere la chirurgia radicale.Un approccio multidisciplinare è ben presto diventato lo standard per la malattia localmenteavanzata ed una valida alternativa per il risparmio dello sfintere nella malattia a sedeultrabassa 12,13 .In questo studio retrospettivo riportiamo l’esperienza di un unico centro di pazienti concarcinoma del retto trattati con chirurgia radicale mini-invasiva (laparoscopica, robotica)dopo un trattamento preoperatorio, focalizzando la nostra attenzione sulla fattibilità, sullarisposta tumorale, e sui risultati a lungo termine del trattamento.2. Materiali e MetodiDal 1997, presso il Nostro Centro, è stata introdotta la chirurgia laparoscopica per i tumoridel colon- retto ed i dati relativi ai pazienti sottoposti a tutte le procedure chirurgiche per ilcancro del colon-retto sono stati prospettivamente raccolti in un apposito database condivisoda i chirurghi, gli oncologi, i patologi, i radiologi i radioterapisti e i gastroenterologi. Dalnovembre 2005 è stata altresì introdotta la chirurgia robotica.Abbiamo analizzato il nostro database e recuperato 355 pazienti (150 maschi, 105 femmine,età mediana 69 anni, intervallo 38-93), che hanno subito un intervento chirurgico percarcinoma del retto dal gennaio 1997 al dicembre 2009. Tra questi, abbiamo identificato 199pazienti (111 maschi e 88 femmine, età mediana 68 anni, intervallo 41-96) che hanno subitouna chirurgia mini-invasiva ed abbiamo recuperato i dati di quei 117 pazienti che, a causa diun carcinoma del retto localmente avanzato o a sede ultrabassa, sono stati sottoposti achirurgia mini-invasiva con un approccio terapeutico multimodale (o radioterapia o chemioradioterapia)pre-operatorio.La stadiazione preoperatoria ha previsto sempre una valutazione clinica con colonscopia (ebiopsia), tomografia computerizzata idrocolon, ecografia addominale superiore,ecoendoscopia rettale e/o RMN, e radiografia e/o tomografia computerizzata del torace.La radioterapia preoperatoria (RT) è stata erogata con un Acceleratore Lineare, Saturno 42GE, con fotoni di energia 18 MV, con tecnica 3D-conformazionale a 3 o 4 campi. Iltrattamento è stato pianificato sulla base di una TC addominale di centraggio, con sezioni TC4

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 18/2012a 5 mm di spessore, con il paziente in posizione di trattamento. Dal 2005 è stato utilizzato,quando possibile, un sistema di immobilizzazione (Belly-board) con il paziente in posizioneprona per ridurre al minimo l'esposizione del piccolo intestino. Il sistema di treatmentplanningimpiegato è stato Oncentra- Masterplan (Nuclital). Il Clinical Target Volume (CTV)comprendeva il tumore, il mesoretto, i linfonodi presacrali, otturatori e iliaci interni. Per itumori T4, sono stati inclusi nel CTV anche i linfonodi iliaci esterni. Il Planning TargetVolume (PTV) è stato ricavato con un ampliamento isotropico del CTV di 5 mm. Gli organi arischio (OAR) (vescica, intestino tenue e teste femorali) sono stati schermati. Per il PTV, ilCTV e ciascun OAR è stato calcolato l’istogramma isodose-volume (DVH).La chemioterapia preoperatoria consisteva in 5-fluorouracile (5-FU) somministrato per viaendovenosa a dosi di 200 mg/m 2 /die per 7 giorni fornite durante la cinque settimane in corsodi irradiazione ad infusione continua. I pazienti con linfonodi clinici positivi, tumori T3 o T4bassi / ultrabassi ricevevano infusione venosa continua (CVI) di 5-FU in una dose di200mg/m 2 /die ed il primo giorno di ogni settimana di RT, veniva stata somministrata LOHP a120 min 40 mg/m 2 . Dal 2005 in base alla preferenza dei pazienti, la chemioterapiapreoperatoria potrebbe includere capecitabina orale (CAP) 825 mg/m 2 due volte al giornoinvece di 5FU. La chemioradioterapia è stata eseguita in un regime ambulatoriale.L'intervento programmato chirurgico è stato programmato ed effettuato entro 6-8 settimanedal completamento del trattamento neoadiuvante.Tutti i pazienti sono stati sottoposti a TME con nerve sparing secondo i principi di Heald.Tutte le procedure, sia laparoscopiche che robotiche, sono state eseguite o comunque portatea termine sotto la supervisione di un singolo chirurgo esperto (G.S.). Le fasi chirurgichesono state le medesime sia nelle procedure laparoscopiche che in quelle robotiche: legaturadei vasi mesenterici inferiori all’origine, sezione del colon-sigma (necessario) e del retto conmargine adeguato, con dissezione del mesoretto completa o parziale (se il tumore eralocalizzato in sede molto prossimale).La continuità intestinale è stata ripristinata con un’anastomosi colon rettale intra corporeamediante suturatrice circolare (sec Kinght Griffen) oppure con un’anastomosi extracorporeacoloanale manuale. Nei casi di non fattibilità di preservazione dello sfintere, è stata effettuatauna procedura di amputazione addominoperineale. L’estrazione del pezzo operatorio è5

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 18/2012sempre avvenuta tramite sacchetto di protezione da un’incisione trasversale tipo Pfannestieldi 4-5 cm oppure utilizzando pregresse incisioni verticali esiti di precedenti interventichirurgici del paziente. La conversione laparotomica è stata definita come la necessità dieffettuare una laparotomia mediana, dopo la fase vascolare, in quei pazienti in cui si èverificata l’impossibilità tecnica a procedere per via mininvasiva. Tra il 2005 ed il 2007alcuni pazienti sono stati sottoposti a resezione anteriore bassa/ultrabassa con il robot DaVinci® Robotic System (Intuitive Surgical Inc., Sunnyvale, CA).I campioni anatomopatologici sono stati rivisti dallo stesso patologo al momento dell’analisi.La risposta patologica è stata valutata secondo Mandard 14 . La regressione del tumoreprimario è stata quindi classificata in cinque gradi (TRG): TRG 1 (regressione completa) incaso di assenza di tumore residuo e fibrosi; TRG 2 in presenza di rare cellule canceroseresidue sparse attraverso la fibrosi; TRG 3 in caso di un aumento del numero delle celluletumorali residue, ma con fibrosi predominante; TRG 4 in caso di tumore residuo in presenzamaggiore di fibrosi e TRG 5 in assenza di risposta evidente.La chemioterapia post-operatoria era 5FU o a base di capecitabina e veniva somministrata per4-6 mesi nei pazienti che presentavano stadio II e III. Il protocollo di follow-up consistevanella misurazione del CEA ed esame fisico con un intervallo di 4 mesi per 24 mesi, poi ad unintervallo di 6 mesi fino a 5 anni e poi ridotto ad una volta all’anno. La colonscopia venivaeseguita annualmente dopo l’intervento chirurgico. RX/ TC torace ed TC/Ecografiaaddominale venivano eseguiti ogni sei mesi per i primi 2 anni e poi una volta all’anno.La sopravvivenza libera da recidiva locale (LRFS) è stata definita come il tempo cheintercorre tra l'inizio della radioterapia e la comparsa di recidiva locale, definita comeevidenza radiologica o istologica di recidiva nella cavità pelvica. La sopravvivenza libera darecidiva a distanza (DRFS) è stata definita come il tempo che intercorre tra l’inizio dellaradioterapia e la recidiva a distanza, definita come evidenza radiologica o istologica dilesioni ricorrenti in posizione extra-pelvica. La sopravvivenza libera da recidiva (RFS) è statadefinita come il tempo che intercorre tra l’inizio della radioterapia e l’evidenza di recidivalocale o a distanza. La sopravvivenza globale (OS) è stata calcolata come l’intervallotemporale tra l’inizio della radioterapia ed il decesso. I decessi dovuti a cause diverse da RAsono stati inclusi nella sopravvivenza globale. LRFS, DRFS, RFS e OS sono stati calcolaticon il metodo di Kaplan-Meyer. Le analisi statistiche sono state condotte mediante il softwareMedCalc ® versione 9.0.1.0. I pazienti sottoposti ad una conversione laparotomica sono stati6

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 18/2012comunque inclusi nell’analisi per valutare la risposta reale, complessiva, al tipo di trattamentoeffettuato per questa popolazione di pazienti.3. Risultati3.1 Caratteristiche dei pazienti e dettagli del trattamentoDurante questo periodo di 13 anni, 117 pazienti, 80 maschi e 37 femmine, età media 67 anni(intervallo 38-85) sono stati sottoposti a TME mini-invasiva dopo trattamento preoperatorio.Tutti i pazienti sono stati sottoposti a colonscopia con comprovata biopsia di adenocarcinomadel retto. Il Performance Status ECOG era 0 in 51 pazienti (44%) e 1 in 66 pazienti (56%); lalocalizzazione del tumore nel retto è stata : in 45 pazienti (38%) in sede prossimale (da 17cm a 7 cm) (38%%); medio (≥7-

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 18/2012Il tempo medio intercorso tra la fine della RT e la chirurgia è stato di 55 giorni (intervallo30-106; IQR 46-69). 103 pazienti sono stati sottoposti a chirurgia laparoscopica e 14 achirurgia robotica. Complessivamente 91 pazienti (78%) sono stati sottoposti ad una RAR,di cui 77 per via laparoscopica e 14 per via robotica e 26 sono stati sottoposti adun’amputazione addominoperineale. (23%), tutti per via laparoscopica,Nei 91 casi di RR sono state eseguite 29 (32%) anastomosi coloanali manuali e 62 (68%)anastomosi colorettali meccaniche. In 86 pazienti (96%) è stata confezionata un’ileostomiatemporaneaIn tutti i pazienti con malattia ultrabassa in stadio I (T2N0) si è riusciti a portare a termineuna RAR, quindi una preservazione dello sfintere, eccetto in un caso: un paziente conpregressa prostatectomia radicale in cui un’amputazione addominoperineale è stata necessariaper impossibilità tecnica di confezionare un’anastomosi coloanale manuale.Le cause degli altri 25 interventi di amputazione addominoperineale sono state: invasionediretta del canale anale (7 casi), ipotonia sfinteriale preoperatoria (5), fissità della massatumorale al piano pelvico (5), invasione di organi viciniori (3), invasione diretta deglielevatori dell’ano (1), anagrafica e volontà del paziente (4).Dieci pazienti sono stati sottoposti a conversione laparotomica (8%). Non si è osservatanessuna complicazione maggiore intraoperatoria. In caso di RAR , una fistola anastomotica siè verificata in 4 pazienti (3,4%) , di cui 2 di essi (1,7%) trattati con terapia conservativa(antibiotico-radiologica) senza necessità di reintervento. La permanenza media in ospedale èstata di 11,5 giorni (intervallo 4-31). Non si è verificato nessun decesso.61 pazienti (52%) hanno ricevuto chemioterapia adiuvante attraverso bolo orale o per viaendovenosa di 5 FU o CAP con o senza LOHP per 4-6 mesi. L’intervallo di tempo medio trala chirurgia e la chemioterapia adiuvante era 38 giorni (intervallo 26-67; IQR 32-43).Si segnala che in tutti i pazienti con ileostomia temporanea, è stato portato a terminel’intervento di chiusura della stomia, senza complicanze postoperatorie, entro 7 mesi dallachirurgia (100%).Le caratteristiche dei pazienti e i dettagli del trattamento sono riassunti nella tabella 1.3.2 Esiti del trattamentoLa tabella 2 riporta gli esiti di trattamento. Gli stadi patologici sono i seguenti: stadio 0 in 18pazienti (16%), stadio 1 in 40 pazienti (34%), stadio IIA in 35 pazienti (30%), stadio IIIA-Bin 21 pazienti (18%) e stadio IV in 3 pazienti (2%). Confrontando lo stadio clinicopreoperatorio e patologico postoperatorio abbiamo ottenuto un dowstaging in 70 pazienti8

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 18/2012(66%). In tutti i casi i margini distali erano negativi. I margini circonferenziali erano tuttinegativi eccetto in un 1 caso, in cui erano anche presenti 11 linfonodi metastatici su 16,unico R1, un paziente che ha avuto una scarsa risposta al trattamento preoperatorio e, perciò,indice di una maggiore aggressività biologica. Il numero medio di linfonodi rimossi è stato 15(intervallo 4-75; IQR 11-22) e 21 pazienti (18%) avevano linfonodi positivi patologici. Ilgrado di regressione tumorale (TRG) in accordo con Mandard è stato determinato per 97pazienti ed era il seguente: 1 in 18 pazienti (20%), 2 in 15 pazienti (15%), 3 in 13 pazienti(13%), 4 in 37 pazienti (38%) e 5 in 14 pazienti (14%). Nessuno dei pazienti con miglioreTGR ( Mandard 1-2) ha mostrato recidiva.Ad un follow-up mediano di 52 mesi (intervallo 13-152; IQR 32 – 84,2), la sopravvivenzaglobale a 5 anni libera da recidiva (RFS) era 76,5 % (CI95% 65,6-84,2). (Figura 1 ). LRFSera 94% (CI95% 87,1 – 97,9) e DRFS 74,2% (CI95% 62,8-84,2). La OS media era 118,2mesi (IC 95% 70-88) e OS a 5 anni era 77,5% (CI95% 66,9 – 86,1).Ventitré pazienti hanno mostrato recidiva di malattia: di questi 8 (7%) hanno avuto unarecidiva locale, solo 1 paziente (0,8%) ha avuto una recidiva isolata senza presenza dimalattia a distanza ed è tuttora vivente, senza malattia, con follow up di 78 mesi dopointervento di radicalizzazione di amputazione addominoperinale Negli altri sette casi direcidiva locale con concomitante ripresa di malattia a distanza si è trattato di pazienti conmalattia avanzata al momento della diagnosi, tutti con linfonodi clinicamente positivi alladiagnosi, un TRG scarso (4 o 5 in 5 pazienti) e in due casi la malattia era metastatica alladiagnosi.Non si sono osservate recidive in sede di incisioni chirurgiche. Il tasso di incidenzacumulativa per ricaduta locale a 5 anni era 6,5 (IC95% 3,5-9,4). Sedici pazienti hanno avutouna ricaduta a distanza in assenza di ricaduta locale.I siti metastatici nei 22 pazienti con ricaduta a distanza erano polmone in 12 pazienti (54%),fegato in 3 pazienti (14%), polmone e fegato in 2 pazienti (9%), cervello in 1 paziente (5%),altri siti in 4 pazienti (18%). Tutti i pazienti con recidiva a distanza hanno avuto TRG≥2. Iltasso di incidenza cumulativa per recidiva a distanza a 5 anni era 24% (IC95% 20-30%).Nessuno dei pazienti con malattia ultrabassa in stadio I (T2N0) ha recidivato.4. DiscussioneIn queste serie di 117 pazienti consecutivi con RA localmente avanzato/ultra basso i qualihanno subito chirurgia mininvasiva dopo trattamento neoadiuvante presso il Nostro Centro in9

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 18/2012un periodo di 13 anni, la RFS a 5 anni, LRFS e DRFS erano rispettivamente 76,5%, 94% e74,2%. Alla luce delle nostre migliori conoscenze, questa è una delle maggiori casistiche chedescrive i risultati (sia tecnici che oncologici) in un pubblico ospedale per questa procedura,ottenuta con un team di chirurghi dedicato e con un’esperienza multidisciplinare adeguataagli standard internazionali.L’attuale incidenza globale di metastasi alla sede del port è un raro evento ed è circa dello0.1% dalle revisioni e dalla meta-analisi di questo progetto 15,16,17 . Questa cifra è confrontabilecon quella relativa alla recidiva di ferita in seguito a chirurgia aperta. In accordo con questirisultati, le metastasi al sito del port non sono uno svantaggio inerente la LPS per il RA. Nellenostre casistiche non si sono trovate metastasi in sede di trocars. Infine non c’era unamortalità a 30 giorni. Questi risultati combaciano con quelli riportati in sperimentazionicliniche prospettiche con una selezione di pazienti e suggeriscono che la chirurgia miniinvasivadopo trattamento preoperatorio è fattibile e vantaggiosa nella reale pratica clinicacosì come negli studi clinici 5,6 .Inoltre è di fondamentale importanza che la recidiva locale sia stata solo del 6,8%,considerando che questo è l’indicatore chiave dell’adeguatezza oncologica nella chirurgia delcarcinoma rettale che varia drasticamente da chirurgo a chirurgo e in cui la correttezza dellatecnica chirurgica adottata diventa la determinante maggiore. Nella chirurgia “open” lostandard per la recidiva locale è stato stabilito da Heald e collaboratori i quali riportarono uniniziale 4% di tasso di recidiva locale dopo TME per carcinoma del retto con un follow up a10 anni. I nostri dati non sono dissimili dai risultati riportati in precedenza 18 .Durante la RT pre-operatoria non si è manifestato nessun effetto collaterale di grado elevato;le interruzioni sono state tutte dovute a tossicità di tipo gastrointestinale comunque gestibilesu base ambulatoriale. La mediana della dose somministrata è risultata in accordo con lostandard del trattamento neo-adiuvante.La maggior parte dei pazienti ha avuto una chemioradioterapia preoperatoria, molti di lorohanno ricevuto un regime basato su 5FU o CAP, principalmente in combinazione con LOHP(57 pazienti; 72%). Infatti in quel momento non erano ancora disponibili dati sulla mancanzadi benefici del trattamento neoadiuvante con LOHP. Sebbene abbiamo utilizzato un regimepotenzialmente più tossico nella maggior parte dei pazienti, non abbiamo riportato alcunevento avverso serio, ad eccezione dei pazienti che hanno avuto un evento cardiaco G3. La10

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 18/2012chirurgia è stata eseguita strettamente ad una mediana di 55 giorni dalla fine del trattamentopreoperatorio.Il tasso di conversione è stato solo dell’8%. Queste cifre sono una chiara dimostrazione chequesta tecnica è fattibile in un ospedale pubblico considerando i dati precedenti riportati nellasperimentazione UK MRC CLASICC. In questo studio era richiesto che tutti i chirurghipartecipanti avessero eseguito appena 20 resezioni laparoscopiche colorettali prima dientrare nello studio, perciò (alcuni di essi) essi non avevano ancora completato la congruacurva di apprendimento 5 : difatti, durante la fase iniziale il tasso di conversione è stato 45%ma è sceso al 15% nell’ultimo anno di studio. Inoltre, i nostri risultati per la conversione sonoin linea e riflettono l’esperienza di sperimentazioni mono-istituzionali randomizzate con cifreche spaziano tra lo 0 e il 9.8% 15,16 .L’alta percentuale di casi sottostadiati (66%) ha consentito di ottenere una chirurgiasphyncter saving in 91 pazienti (77%) con solo uno dei dieci pazienti con stadio tumoraleultrabasso che ha necessitato un’amputazione addominoperineale per cause tecniche (comedescritto nei Risultati).Il numero mediano di linfonodi rimossi è stato 15. La valutazione di metastasi linfonodali ècruciale per la corretta stadiazione anatompatologico a fini prognostici e terapeutici. Lastadiazione dei linfonodi era realizzabile solo dopo chirurgia: lo studio preoperatoriopotrebbe rilevare metastasi a distanza ma non il coinvolgimento linfonodale in quanto il 90%delle metastasi linfonodali sono inferiori ad 1 centimetro nel carcinoma rettale e la scansioneTC non può rivelarne la presenza oppure non discriminarne la natura metastatica poiché ilcriterio diagnostico radiologico patologico è dimensionale. Per tale motivo nella nostra piùrecente esperienza, dati non pubblicati, abbiamo utilizzato la Tc-PET per avere ulterioriinformazioni funzionali in caso di linfoadenopatie dubbie e dirimire la necessità di untrattamento preoperatorio o meno.D’altra parte è difficile, dopo chemioradioterapia, reperire, anche con la maggioreaccuratezza di identificazione anatomopatologica, linfonodi quasi inapparenti.Il margine di resezione circonferenziale (CRM) negativo è ad oggi considerato il parametrocruciale prognostico per il carcinoma del retto, pur essendo talvolta molto difficili da ottenerea causa del sottile o assente mesoretto nei tumori a sede ultrabassa 20 o in caso di infiltrazionedelle strutture circostanti. I risultati preliminari dello studio CLASSIC riportavano una piùalta, ma non statisticamente significativa, probabilità di CRM positivi nel gruppo dellalaparoscopia.11

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 18/2012Questo riscontro, comunque, non si è tradotto in una differenza del tasso di recidiva locale a 3e 5 anni. Nella nostra serie solo un paziente ha avuto un CRM positivo, riscontro che inquesto caso non ha influito sulla comparsa di recidiva locale.Per determinare la sicurezza del margine distale ottimale della resezione, abbiamoconsiderato i risultati di autori pubblicati precedentemente i quali dimostravano che unaresezione distale con margine chiaro inferiore a 1 centimetro non aveva effetto statistico sullarecidiva locale, in relazione alle caratteristiche biologiche dello spreading tumorale delcarcinoma del retto basso-ultrabasso sottoposto a trattamento neoadiuvante, infatti èconsentito anche un margine distale di sezione a pochi millimetri dal tumore, ovverosia unmargine sufficiente purché libero (clear margin) 21Nella nostra serie abbiamo ottenuto comunque una clearance ottimale con un margine diresezione distale medio di 3.5 centimetri (intervallo 1-5 cm).Alla luce della nostra analisi retrospettiva possiamo indicare che l’approccio mininvasivo peril carcinoma del retto permette di ottenere una resezione in accordo con i requisiti oncologicinecessari per stadiarlo correttamente ed ottenerne favorevoli risultati per la prognosi.Il buon risultato in merito ad un basso tasso di recidive locali (6.8%), ed in particolare direcidiva locale isolata (0,8%) si può ipotizzare correlato a molteplici fattori: una TMEeseguita secondo i principi di Heald 22 , associata ad un trattamento indicato in modo adeguato,con un rapido recupero precoce del paziente postoperatorio grazie all’approccio mininvasivoche ha consentito, quando necessario, una trattamento adiuvante in tempi ottimali per ottenerela migliore efficacia terapeutica.Questo studio è stato svolto principalmente per verificare le nostre prestazioni ed i risultatidopo l’introduzione dell’uso abitudinario della chirurgia mini-invasiva nella gestionemultidisciplinare di RA localmente avanzato/ultrabasso. Con le chiare limitazioni diun’analisi retrospettiva, questi risultati supportano con rassicurante evidenza la nostra praticaclinica giornaliera. Confrontando i nostri dati con altri trattamenti riportati, i risultatiappaiono sovrapponibili. Revisionando la letteratura corrente, sono stati pubblicati solo 10articoli con più di 50 pazienti con RA trattati con una strategia neoadiuvante seguita dachirurgia mini-invasiva (tabella 3) 3,23-31 . Perciò la nostra serie di dati è una delle più vasteriportate ad ora.In questo studio abbiamo valutato pazienti trattati con chirurgia laparoscopica e robotica.Sebbene non ci siano studi clinici controllati randomizzati per TME robotica del carcinomarettale, svariati studi dimostrano un’analoga durata operativa, i tassi di complicazioni12

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 18/2012intraoperatorie e postoperatorie, e i risultati a breve termine sono stati confrontati con icontrolli laparoscopici. La TME robotica ha margini radiali circonferenziali e distali similiquando confrontati con i controlli laparoscopici, dimostrando così la fattibilità di questatecnica. Alcuni articoli hanno dimostrato una sopravvivenza globale, una sopravvivenzalibera da malattia, e una recidiva locale a 3 anni simili a quelle riportate negli approccilaparoscopici 32,33 .In particolare, giudichiamo che la tecnica robotica sia estremamente indicata nel carcinomadel retto. Riscontriamo vantaggi tecnici immediati: la difficoltà già riportata dell’approcciolaparoscopico viene superata dall’uso del robot che consente, oltre alla tridimensionalitàdell’immagine, una maggiore stabilità e precisione del gesto chirurgico, rendendo laprocedura intuitiva e agevole per il chirurgo come la tecnica open ma con i pregi dellamininvasività per il paziente 34 .In questa serie non abbiamo citato i risultati funzionali che abbiano invece riportato, piuttostofavorevoli, in precedenza, in un altro studio retrospettivo 35 su una casistica di pazientisottoposti a chirurgia mininvasiva (pretrattati e non), ma consideriamo che l’approcciomininvasivo sia anche ottimale per performare una TME con un corretto nerve sparing, inparticolare la chirurgia robotica. Tanto più che ormai è stato dimostrato da diversi studi che laradioterapia preoperatoria non influisce su gli esiti funzionali postoperatori o comunque certonon più di quanto sia determinante un gesto chirurgico non accurato, non ricercando un nervesparing. 36-38Su questo argomento manca ad ora, comunque, una solida letteratura ma sono in corsi ad orastudi per indagare soprattutto i vantaggi della chirurgia robotica, considerando che è dipreferenza in urologia per la chirurgia radicale del carcinoma prostatico 39 . Si può pensareche la tendenza a migliori risultati in questo studio possa essere parzialmente relazionataanche ad una selezione positiva di pazienti adatti alla chirurgia mini-invasiva. Tuttavia, nellostesso intervallo di tempo, solo 32 pazienti con carcinoma rettale hanno ricevuto trattamentipreoperatori e una chirurgia laparotomica pianificata. Così, le ragioni per l'utilizzo dichirurgia aperta dipendevano molto di più dalla scelta del chirurgo o logistica (interventi diemergenza) che dal performance status e dalle caratteristiche del paziente. Questo infatti benriflette gli atteggiamenti e le preferenze del nostro reparto di chirurgia.Progressi delle tecniche chirurgiche (approcci TME e mini-invasivi), così come inradioterapia e chemioterapia, hanno ottenuto rilevanti miglioramenti nel trattamento di RAche sono già stati tradotti nella pratica clinica quotidiana, come sostenuto anche dalla nostra13

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 18/2012serie. Ulteriori miglioramenti degli approcci chirurgici sono ancora attesi e sono strettamentedipendenti dalla evoluzione tecnica degli strumenti chirurgici (curvi, articolati, bariatrici,schermi con tecnologie integrate). D'altra parte, secondo la tendenza attuale alla terapiapersonalizzata, un campo fondamentale della ricerca è la definizione di marcatori molecolarie biologici del valore prognostico e predittivo e lo schema neoadiuvante potrebbe essere ilmodello ideale per studiare come meglio adattare il trattamento al paziente ed al suo tumore.5. ConclusioneIl nostro studio sostiene il concetto che, in un ospedale di comunità con un team dedicato, unaterapia neoadiuvante seguita da un’asportazione mini-invasiva totale del mesoretto (TME)non solo è fattibile in sicurezza nella reale pratica clinica, ma attribuisce un vantaggioconsistente nel controllo della malattia e/o nell’ aumentare il numero di procedure sphynctersaving con radicalità oncologica per i pazienti con adenocarcinoma rettale localmenteavanzato o in sede ultrabasso.14

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 18/2012Tabella 1 Caratteristiche dei pazienti e dettagli dei trattamentiPATIENTS CHARACTERISTICSSexF No (%)M No (%)Age, yearsMedianRangePS (ECOG)01Location of the tumourUpper (≥ 12 -

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 18/2012Time between surgery and adjuvant CT startMedianRangeIQR3826-6332-43Legenda CT: Chemotherapy; RT: Radiotherapy; 5FU: 5-Fluorouracil; CAP: Capecitabine; LOHP: Oxaliplatin;FOLFOX: 5FU plus Oxaliplatin;, Xelox: Capecitabine plus Oxaliplatin; Degramont: 5FU bolus and continuousinfusionTabella 2 Esiti di trattamentoTREATMENT OUTCOMESPathological stageStage 0 (yp T0; ypN0)Stage I (yp T1-T2; yp N0)Stage IIA (yp T3; yp N0)Stage IIIA (yp T1-T2; yp N1)Stage IIIB (yp T2-T3; yp N2)Stage IV (anyT,anyN, M1)Distal marginmeanrangeMandard Tumor Regression GradeTRG1TRG2TRG3TRG4TRG5Downstaging clinical/pathologicalYesNoRelapseLocalLocal + DistantDistantMetastatic sitesLungLiverLung + liverCNSOther5-year OutcomesRFSLRFSDRFSOS18 (16% )40 (34%)35 (30%)6 ( 5%)15 (13%)3 ( 2%)3,5 cm1-10 cm9718 (20%)15 (15%)13 (13%)37 (38%)14 (14%)70 (66%)47 (34%)1 ( 2%)7 ( 5%)16 (13%)12 (54%)3 (14%)2 ( 9%)1 ( 5%)4 (18%)% (90%CI)76,5 65,6-84,294 87,1-97,974,2 62,8-84,277,5 66,9-86,1Legenda: TRG: tumor regression grade; RFS: Relapse free survival; LRFS: Local Relapse free survival;DRFS:Distant Relapse free survival; OS: Overall survival; CNS: central nervous system16

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 18/2012Figura 1 Probabilità di sopravvivenza libera da recidiva10090Relapse Free Survival probability (%)807060504030201000 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180monthsNumber at risk117 104 89 64 47 37 28 20 14 6 3 3 1 0AuthorTabella 3 Casistiche di tumori del retto pretrattati sottoposti a chirurgia mininvasivayear N o pts Perspective Conversion PathologicalPretreatedRate (%) responsereportedMeanFollow up(mos)Bärlehner et al 2005 120 No 14* no 18 * 89%* 1.4%*Lujan et al 2009 73 Yes 7.9* no 32.8* 72.1%* 4.8%*Pugliese et al 2009 48 No 9.5* yes 48 * 73.7%* 4.1%*Staudacher et al] 2007 109 No 6.1* yes 39.8* 81%* 6.1%*Kang et al 2010 170 Yes 1.2 yes - - -Baek et al] 2010 54 No 9.2* no 20.2* 96.2%* 3.1%*Marks et al 2010 79 No 2.5 yes 34.2 97% 2.7%Soumarova et al 2010 78 Yes 17 yes - - -Cone et al 2011 50 No 26 yes 33.7 - 9.6%Sartori et al 2011 68 No 4.6* no 48.6* 75.4%* 3.44%*Grosso et al 2011 117 No 8 yes 52 76.5% 6.8%Legenda: OS overall survival; LR local relapse*data related to pre-treated and untreated patientOSLR17

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 18/2012Conflitto di interessiNessuno degli autori dichiara alcun conflitto di interessi relativo a questo manoscritto.Informazioni sugli autoriGiuseppe Spinoglio è il Direttore del Dipartimento di Chirurgia presso l’Azienda Ospedaliera“SS Antonio e Biagio”. Egli è particolarmente esperto della chirurgia miniinvasiva essendouno dei membri fondatori dell'Associazione Internazionale di Chirurgia Robotica Clinica.RiconoscimentiQuesto studio è dedicato ai nostri pazienti ed ai loro familiari che, ogni giorno, con la lorosofferenza, ci insegnano la difficile arte della medicina.Riferimenti1. Carlsen E, Schlichting E, Guldvog I, Johnson E, Heald RJ: Effect of the introductionof total mesorectal excision for the treatment of rectal cancer. Br J Surg, 85:526-9,1998.2. Rullier E, Zerbib F, Laurent C, Bonnel C, Caudry M, Saric J, Parneix M.Intersphincteric resection with excision of internal anal sphincter for conservativetreatment of very low rectal cancer. Dis Colon Rectum, 42:1168-75, 1999.3. Marks J, Mizrahi B, Dalane S, Nweze I, Marks G. Laparoscopic transanal abdominaltransanal resection with sphincter preservation for rectal cancer in the distal 3 cm ofthe rectum after neoadjuvant therapy. Surg Endosc, 24:2700-7, 2010.4. Buunen M, Bonjer HJ, Hop WC, Haglind E, Kurlberg G, Rosenberg J, Lacy AM,Cuesta MA, D'Hoore A, Fürst A, Lange JF, Jess P, Bulut O, Poornoroozy P, Jensen18

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 18/2012KJ, Christensen MM, Lundhus E, Ovesen H, Birch D, Iesalnieks I, Jäger C, Kreis M,van riet Y, van der Harst E, Gerhards MF, Bemelman WA, Hansson BM, NeijenhuisPA, Prins HA, Balague C, Targarona E, Luján Mompeán JA, Franco Osorio JD,Garcia Molina FJ, Skullman S, Läckberg Z, Kressner U, Matthiessen P, Kim SH,Poza AA. COLOR II. A randomized clinical trial comparing laparoscopic and opensurgery for rectal cancer. Dan Med Bull, ;56(2):89-91, 2010.5. Jayne K D, G.Thorpe HC, Copeland J, Quirke P, Brown JM, Guillou PJ. Five-yearfollow up of the medical Research Council CLASSIC Trial of laparoscopicallyassisted versus open surgery for colorectal cancer. Br J Surg , 97: 1638–1645, 2010.6. Glancy DG, Chaudhray BN, Greenslade GL, Dixon AR.Laparoscopic total mesorectalexcision can be performed on a nonselective basis in patients with rectal cancer withexcellent medium-term results. Int J Colorectal Dis. Jan;26(1):53-9. 20117. Veenhof AA, Sietses C, von Blomberg BM, van Hoogstraten IM, vd Pas MH,Meijerink WJ, vd Peet DL, vd Tol MP, Bonjer HJ, Cuesta MA The surgical stressresponse and postoperative immune function after laparoscopic or conventional totalmesorectal excision in rectal cancer: a randomized trial.. Surg Endosc.Aug;25(8):2423-40. 20118. Breukink S, Pierie JP, Wigger T. Laparoscopic versus open total mesorectal excisionfor rectal cancer (Review), The Cochrane Library 2006.9. Bianchi PP, Ceriani C, Locatelli A, Spinoglio G, Zampino MG, Sonzogni A, CrostaC, Andreoni B. Robotic versus laparoscopic total mesorectal excision for rectalcancer: a comparative analysis of oncological safety and short-term outcomes. SurgEndosc, 24:2888-94.10. Spinoglio G, Summa M, Priora F, Quarati R, Testa S. Robotic colorectal surgery: first50 cases experience. Dis Colon Rectum 2008; 51:1627-32, 2010.19

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 18/201211. Spinoglio G, Summa M, Priora F, Quarati R, Testa S. Robotic laparoscopic surgerywith the da vinci(r) system: an early experience. Surg Technol Int , 18:70-4, 2009.12. Roh MS, Colangelo LH, O'Connell MJ, Yothers G, Deutsch M, Allegra CJ,Kahlenberg MS, Baez-Diaz L, Ursiny CS, Petrelli NJ, Wolmark N. Preoperativemultimodality therapy improves disease-free survival in patients with carcinoma ofthe rectum: NSABP R-03. J Clin Oncol, 27:5124-30, 2009.13. Swedish Rectal Cancer Trial. Improved survival with preoperative radiotherapy inresectable rectal cancer. N Engl J Med, 336:980-7, 1997 .14. Mandard AM, Dalibard F, Mandard JC, Marnay J, Henry-Amar M, Petiot JF, RousselA, Jacob JH, Segol P, Samama G. Pathologic assessment of tumor regression afterpreoperative chemoradiotherapy of esophageal carcinoma. Clinicopathologiccorrelations. Cancer 73:2680-6, 1994.15. Lujan J, Valero G, Hernandez Q, Sanchez A, Frutos MD, Parrilla P. Randomizedclinical trial comparing laparoscopic and open surgery in patients with rectaladenocarcinoma. Br J Surg , 96: 982-989, 2009.16. Ng SS, Leung KL, Lee JF, Yiu RY, Li JC, Teoh AY, Leung WW. Laparoscopicassistedversus open abdominoperineal resection for low rectal cancer: a prospectiverandomized trial. Ann Surg Oncol , 15: 2418-2425, 2008.17. Aziz O, Constantinides V, Tekkis PP, Athanasiou T, Purkayastha S, Paraskeva P,Darzi AW, Heriot AG. Laparoscopic versus open surgery for rectal cancer: a metaanalysis.Ann Surg Oncol, 13: 413-424, 2006.18. Heald RJ, Moran BJ, Ryall RD, Sexton R, MacFarlane JK. Rectal cancer: theBasingstoke experience of total mesorectal excision, 1978-1997. Arch Surg. 133:894–899, 1998.20

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 18/201219. Garcia-Aguilar J, Smith DD, Avila K, Bergsland EK, Chu P, Krieg RM Optimaltiming of surgery after chemoradiation for advanced rectal cancer: preliminary resultsof a multicenter, nonrandomized phase II prospective trial. Ann Surg. Jul;254(1):97-102. 201120. Zhou ZG, Hu M, Li Y, Lei WZ, Yu YY, Cheng Z. Laparoscopic versus open totalmesorectal excision with anal sphincter preservation for low RA. Surg Endosc , 18:1211-1215, 2004.21. Tsutsumi S, Tabe Y, Fujii T, Yamaguchi S, Suto T, Yajima R, Morita H, Kato T, et alTumor response and negative distal resection margins of rectal cancer afterhyperthermochemoradiation therapy. Anticancer Res. Nov;31(11):3963-7.2011Tsutsumi S, Tabe Y, Fujii T, Yamaguchi S, Suto T, Yajima R, Morita H, Kato T,et al Tumor response and negative distal resection margins of rectal cancer afterhyperthermochemoradiation therapy. Anticancer Res. Nov;31(11):3963-7. 201122. Schneider PM, Vallbohmer D, Ploenes Y, Lurje G, Metzger R, Ling FC, et alEvaluation of quality indicators following implementation of total mesorectal excisionin primarily resected rectal cancer changed future management. Int J Colorectal Dis.Jul;26(7):903-9. 201123. Bärlehner E, Benhidjeb T, Anders S, Schicke B. Laparoscopic resection for rectalcancer: outcomes in 194 patients and review of the literature. Surg Endosc, 19:757-66,2005.24. Lujan J, Valero G, Hernandez Q, Sanchez AA, Frutos M, Parrilla P. Randomizedclinical trial comparing laparoscopic and open surgery in patients with rectalcancer.Br J Surg, 96: 982–989, 2009.21

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 18/201225. Pugliese R, Di Lernia S, Sansonna F, Maggioni D, Ferrari GC, Magistro C.Laparoscopic resection for rectal adenocarcinoma. Eur J Surg Oncol, 35:497-503,2009 .26. Staudacher C, Di Palo S, Tamburini A, Vignali A, Orsenigo E. Total mesorectalexcision (TME) with laparoscopic approach: 226 consecutive cases. Surg Oncol, 16:S113-6, 2007.27. Kang SB, Park JW, Jeong SY, Nam BH, Choi HS, Kim DW, Lim SB, Lee TG, KimDY, Kim JS, Chang HJ, Lee HS, Kim SY, Jung KH, Hong YS, Kim JH, Sohn DK,Kim DH, Oh JH. Open versus laparoscopic surgery for mid or low rectal cancer afterneoadjuvant chemoradiotherapy (COREAN trial): short-term outcomes of an openlabelrandomised controlled trial. Lancet Oncol, 11: 637-45, 2010.28. Baek JH, McKenzie S, Garcia-Aguilar J, Pigazzi A. Oncologic outcomes of roboticassistedtotal mesorectal excision for the treatment of rectal cancer. Ann Surg, 251:882-6, 2010.29. Soumarova R, Skrovina M, Bartos J, Gruna J, Wendrinski A, Czudek S, Kycina R,Parvez J. Neoadjuvant chemoradiotherapy with capecitabine followed by laparoscopicresection in locally advanced tumors of middle and low rectum - toxicity andcomplications of the treatment. Eur J Surg Oncol, 36: 251-6, 2010.30. Cone MM, Lu KC, Herzig DO, Rea JD, Diggs BS, Oommen SC. Laparoscopicproctectomy after neoadjuvant therapy: safety and long-term follow-up. Surg Endosc,25: 1902-6, 2011.31. Sartori CA, Dal Pozzo A, Franzato B, Balduino M, Sartori A, Baiocchi GL.Laparoscopic total mesorectal excision for rectal cancer: experience of a single centerwith a series of 174 patients. Surg Endosc, 25: 508-14, 2011.22

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 18/201232. Pigazzi A, Luca F, Patriti A, Valvo M, Ceccarelli G, Casciola L, Biffi R, Garcia-Aguilar J, Baek JH. Multicentric study on robotic tumor-specific mesorectal excisionfor the treatment of rectal cancer. Annals of Surgical Oncology, 17 :1614–1620, 2010.33. Park JS, Choi GS, Lim KH, Jang YS, Jun SH. Robotic-assisted versus laparoscopicsurgery for low rectal cancer: case-matched analysis of short-term outcomes. Annalsof Surgical Oncology, 17: 3195-3202, 2010.34. Kim NK, Kang J. Optimal Total Mesorectal Excision for Rectal Cancer: the Role ofRobotic Surgery from an Expert's View. J Korean Soc Coloproctol.Dec;26(6):377-87.201035. Quarati R, Summa M, Priora F, Maglione V, Ravazzoni F, Lenti LM, Marino G,Grosso F, Spinoglio G Single Centre Retrospective Evaluation of LaparoscopicRectal Resection with TME for Rectal Cancer: 5-Year Cancer-Specific Survival. .Int JSurg Oncol.2011:473614. Epub 2011 Oct 18.36. Garlipp B, Ptok H, Schmidt U, Meyer F, Gastinger I, Lippert H. Neoadjuvantchemoradiotherapy for rectal carcinoma: effects on anastomotic leak rate andpostoperative bladder dysfunction after non-emergency sphincter-preserving anteriorrectal resection. Results of the Quality Assurance in Rectal Cancer Surgerymulticenter observational trial. Langenbecks Arch Surg. Nov;395(8):1031-8. 201037. Lange MM, Marijnen CA, Maas CP, Putter H, Rutten HJ, Stiggelbout AM,Meershoek-Klein Kranenbarg E, van de Velde CJ; Cooperative clinical investigatorsof the Dutch.Risk factors for sexual dysfunction after rectal cancer treatment.Eur JCancer. Jun;45(9):1578-88..200938. Lange MM, Maas CP, Marijnen CA, Wiggers T, Rutten HJ, Kranenbarg EK, van deVelde CJ; Cooperative Clinical Investigators of the Dutch Total Mesorectal Excision23

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 18/2012Trial. Urinary dysfunction after rectal cancer treatment is mainly caused by surgery.Br J Surg. Aug;95(8):1020-8. 200839. Yates DR, Vaessen C, Roupret M From Leonardo to da Vinci: the history of robotassistedsurgery in urology. BJU Int. Dec;108(11):1708-13; discussion 1714. 201124

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 19/2012Title: studio descrittivo delle evidenze neuropsicologiche in un gruppo di pazienti HIVpositivi afferenti al reparto malattie infettive dell’ospedale di AlessandriaAuthors: Amendola G., Caprioglio S., Mantia E., Spagna S., Zoppi M.; 1Montobbio G., Pepoli A.; 2 Palermo M.; 3Mombello S.,Type: Original ArticleKeywords: deficit, neuropsicologico, HIV;AbstractObiettivi: Le ormai note complicanze neurologiche nell’infezione da HIV comportano lanecessità di introdurre la figura del neuropsicologo nel team dedicato, conl’obiettivo iniziale di definire un modello di presa in carico per l’utenza edescriverne le caratteristiche e i bisogni rilevati.Metodologia: data la particolare caratterizzazione sottocorticale del danno neuro-cognitivosecondario a HIV, che interessa in modo trasversale un po’ tutti i sistemineurocognitivi, è stato necessario ricorrere, sul campione iniziale che quidescriviamo, composto da 31 pazienti, ad un’ampia batteria di proveneuropsicologiche, in linea con i protocolli internazionali, completata da unquestionario di valutazione dell’umore (Beck Depression Inventory) eun’intervista sulla tipologia, qualità e livelli di soddisfazione all’interno deiprincipali legami di appartenenza.Risultati: i dati fino oggi raccolti hanno mostrato specifiche difficoltà a livello di funzioniesecutive. Alcuni indici di confronto, che dovranno essere sottoposti a successive1 Azienda Ospedaliera “SS.Antonio e Biagio e C.Arrigo” di Alessandria, SC Malattie infettive2 Azienda Ospedaliera “SS.Antonio e Biagio e C.Arrigo” di Alessandria,, SSA Psicologia3 Azienda Ospedaliera “SS.Antonio e Biagio e C.Arrigo” di Alessandria, SC Neurologia1

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 19/2012conferme e più fini analisi, sono risultati suggestivi per la possibilità di individuaree selezionare, tra quelli comunemente usati in questo campo, alcuni paradigmineuropsicologici dotati della più alta validità di costrutto e di specificità predittiva.Conclusioni: le azioni neuropsicologiche sembrano poter rappresentare, oltre ché un fattorepreventivo per i pazienti con HIV, una verifica ed eventuale adeguamento deilivelli di aderenza alle terapie, utile al fine di ottimizzare le risorse.Garantiscono inoltre, grazie all’offerta di un possibile “contenitore” dato dallospecialista, di ridurre il gravoso carico emotivo della malattia.AbstractObject: By now well-known neurological complications of HIV infection require theintervention of a neuropsychologist in the specific group so that the primary goalbecomes to define a model including psychological support services and HIV clinicalpractice.Methodology: considering the particular subcortical structure of neurocognitive brainimpairment in HIV disease, which passes trough the main neurocognitivedomains, it was necessary for us to undergo 31 individuals a wide standardizedneuropsychological examinations, with published criteria for diagnosing HAND,preceded by an interview about mood state (Beck Depression Inventory) and aself-report questionnaire about style, quality and satisfaction inside their mainrelationships.Results: the data reported here have demonstrated particular deficits in executive functions.Some rates of comparison, that will have to be confirmed and submitted to deeperstudies, may have clinical implication for detecting and selecting the most predictiveand valid neuropsychological tests.Conclusions: neuropsychological findings can examine and adapt adherence rates to optimizefinancial costs, besides representing a predictive factor for individuals livingwith HIV infection. They appear to be essential for reducing heavy emotionalexperience of disease.2

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 19/20121. INTRODUZIONENella storia clinica dell’infezione da HIV gli specialisti notarono quasi subito che, erapresente una consistente sintomatologia neurologica, soprattutto in quei pazienti ad uno statoavanzato di malattia; questo suggeriva che l’agente patogeno sottostante causasse dannianche al Sistema Nervoso Centrale (SNC). È in uno studio del 1987 che si sono trovateevidenze di un oggettivo “impaccio neuro cognitivo”(HAND) durante tutte le fasidell’infezione; questo riguardava nel dettaglio le funzioni esecutive, la memoria episodica ela velocità di processamento delle informazioni (Woods et al. 2009)1.Le esigenze imprescindibili per la qualità dell’adattamento alle cure, e di vita, sono quelle diun’individuazione precoce e di eventuale implementazione di protocolli di rieducazioneneuropsicologica, oramai di comprovata evidenza scientifica internazionale (Cicerone et al.,2000).2Una delle prime scale usate per diagnosticare le alterazioni neuro cognitive associate ad HIV(HAND) è stata la Memorial Sloan Kettering (MSK) , che include diversi livelli di gravità daldisturbo cognitivo minimo all’impaccio profondo e disabilitante (Price RW, Brew B, 1988)3;tuttavia la scala includeva diversi deficit neurologici correlati a mielopatie e non sembravadifferenziare in modo soddisfacente questi ultimi piuttosto che le alterazioni cognitive ecomportamentali derivanti da patologie cerebrali.Nel 1991 l’American Academy of Neurology (AAN) delineò le linee-guida per laclassificazione delle complicanze neurologiche nell’infezione da HIV (Jannsen RS,Cornblath DR, Epstein LG 1991)4 descrivendo 2 livelli di disordine cognitivo: disordinecognitivo- motorio minore (MCMD) ed una demenza più grave HIV-correlata (HAD).L’MCMD comprendeva anche disfunzionalità meno accentuate sul piano cognitivo-motorioed anche disordini comportamentali (Gandhi NS, Moxley RT, Creighton J et al., 2010)5.Nel 2007 venne proposta una revisione di questa classificazione da parte di un gruppo dilavoro formatosi a Frascati, in Italia, il cui intento era quello di meglio differenziare i disturbineuro cognitivi dopo l’introduzione dei farmaci antiretrovirali (HAART), poiché sembravanopersistere forme lievi di screzi neuro cognitivi. Questi “nuovi criteri”sottolineano che lacaratteristica principale dell’HAND è l’impaccio cognitivo; tale modifica elimina lapossibilità che il deficit neuro cognitivo sia diagnosticato su base neuromotoria e sualterazioni comportamentali di tipo più squisitamente psichiatrico (Antinori et al., 2007)6.3

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 19/2012Nel 2007 l’HIV Neurobehavioral Research Center ha modificato i precedenti criteri diinclusione per i disordini neurocognitivi (HAND) ridefinendoli secondo 3 categoriediagnostiche (ibidem):1. Asymptomatic Neurocognitive Impairment (ANI): è presente in circa il 21-30%(Woods et al., 2009)ib degli individui affetti da HIV, cosiddetti, “asintomatici”ed è definito da prestazioni che si discostano di almeno 1 deviazione standard, dallamedia campionaria di riferimento, in almeno 2 domini cognitivi esaminati attraversoprocedure testistiche (ad es. procedure attenzionali, linguaggio, memoria, funzioniesecutive, velocità motoria e psicomotoria). I criteri di esclusione da tale diagnosiricorrono per uno stato confusionale dovuto ad un’infezione opportunistica del SNC,ad insulto vascolare, ad effetti secondari legati all’uso di sostanze stupefacenti o altridisordini di tipo sistemico.2. Mild Neurocognitive Disorder (MND): si presenta come un deficit neuro cognitivoche va da lieve a moderato, la sua incidenza è stimata tra il 5 e il 14% negli individuicon sintomi precoci e dal 25%(ibidem) di quelli con AIDS. Le alterazionidocumentate delle funzioni cognitive devono essere presenti in almeno 2 diverse areee devono discostarsi di almeno 1 deviazione standard dalla media di riferimento;inoltre le compromissioni devono mediamente interferire con le attività della vitaquotidiana.3. HIV-Associated Dementia (HAD): è la forma più grave di HAND ed è caratterizzatada impaccio cognitivo da moderato a grave rilevato da valori che si allontanano di 2deviazioni standard dal range di riferimento in almeno 2 domini cognitivi, conulteriori rilevanti difficoltà nelle attività quotidiane. In seguito all’introduzione deifarmaci antiretrovirali, l’incidenza per una diagnosi di HAD è stimata dall’1 al2%(ibidem).L’HIV accede al sistema nervoso centrale per via ematica, con monociti infetti che passano labarriera ematoencefalica, questo comporta l’attivazione di macrofagi e di astrociti cherilasciano molecole infiammatorie e neurotossiche che possono portare a disfunzione,degenerazione e morte cellulare (McArthur et al., 2005)7.L’HIV, a livello neurale, agisce interrompendo i collegamenti fronto-striato-talamo-corticali;inoltre attacca la struttura e le funzioni della sostanza bianca e le cortecce temporali, parietali4

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 19/2012e frontali . Il virus si insinua nel SNC attraversando la barriera emato-encefalica, noninfettando direttamente i neuroni ma producendo un danno sinapto-dendritico (Woods et al.,2009)ib.Alcuni studi hanno rilevato come nei casi di impaccio il danno associato più frequentementefosse quello alla sostanza bianca (Gongvatana et al, 2009)8; inoltre grazie alle tecniche dineuroimaging è stata rilevata una diffusa atrofia cerebrale e anomalie ai gangli della base(Stout et al., 1998)9.Le osservazioni suggeriscono che il profilo associato ad HAND è connesso a compromissionidi tipo sottocorticale con deficit soprattutto nelle aree motorie, attenzionali e delle funzioniesecutive.Le compromissioni a livello di rallentamento motorio sono soprattutto evidenti quando vienerichiesto un maggiore impiego di risorse (ad es. test dual tasks).Secondo questi autori, la maggior parte dei deficit riguarderebbe la memoria episodica, ed inparticolar modo le difficoltà emergenti nei compiti che richiedono un coinvolgimento di tipovisivo e verbale (Hinkin et al., 2004)10.Questi due tipi di alterazione (rallentamento psico-motorio e disturbo mnesico) si sonorivelati gli indicatori più sensibili di HAND.Si sottolinea inoltre, un particolare aspetto della memoria episodica, la memoria prospettica,che riguarda l’abilità di eseguire con successo un’azione programmata. Tale costruttocoinvolge la formazione, il consolidamento, il recupero e l’esecuzione di tale azione; ragionper cui svolge un ruolo critico nelle attività della vita quotidiana come ad esempio ilfunzionamento sociale, il lavoro, le responsabilità legate alla gestione finanziaria, gli aspettirelativi alla salute e l’aderenza alle terapie. Infatti, gli individui affetti da HIV mostrano aqueste performances livelli di disabilità che vanno da lievi a moderati.In un recente studio, in particolare (Woods et al., 2011)11 si è cercato di determinarel’incidenza dei deficit di memoria prospettica sul rischio di disoccupazione negli individuiaffetti da HIV; in una ricerca in tal senso del 1994 (Heaton et al., 1994)12 veniva riportatauna forte correlazione tra alterazioni neuro cognitive associate ad HIV e probabilità di nonessere occupato lavorativamente.Si è constatato che, soprattutto nelle fasi più avanzate della malattia, ma non in manieraesclusiva, si verificano compromissioni delle funzioni esecutive, ed anche in questo caso leripercussioni più evidenti avvengono nei contesti di vita quotidiana.5

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 19/2012Altri studi (Gorman et al., 2009)13 si sono soffermati sulla difficoltà di tornare al lavoro dopola diagnosi di impaccio neurocognitivo; è emerso che si tratta di un processo difficile ecomplesso, principalmente per le persone non occupate più da tempo. Inoltre tra quelli checontinuano a lavorare è statisticamente più probabile rilevare una diminuita efficacia; inparticolar modo le aree della memoria e delle funzioni esecutive sono emerse esseremaggiormente implicate ( Van Gorp et al., 1999)14. La letteratura concorda sulla necessità diutilizzare le valutazioni neuropsicologiche come strumento predittivo per un successivoritorno al lavoro e per individuare le potenziali aree cognitive da riabilitare.Mentre l’incidenza di HAD si è ridotta in seguito all’introduzione della terapia antiretroviraledi combinazione (cART), la prevalenza generale dei disturbi neuro-cognitivi è in aumento,verosimilmente in relazione all’aumento nel tempo di nuovi casi incidenti e dellasopravvivenza dell’infezione da HIV, interessando il 25-50% dei pazienti.È perciò importante identificare quanto prima le persone con impaccio cognitivoessenzialmente per le seguenti ragioni:- I trattamenti con i farmaci antiretrovirali hanno dimostrato progressi nel funzionamentocognitivo di adulti e bambini con deficit di grado lieve.- Gli studi hanno dimostrato che i pazienti con esperienze di alterazioni sono meno aderentialle terapie di quelli senza alcun tipo di difficoltà.- I disturbi neuro cognitivi sono un forte predittore di encefalite da HIV, riscontrata postmortem.- E’ noto che le disfunzioni cognitive peggiorano la qualità della vita ( Griffin, Gerhardstein,2010)15.Vi sono tuttavia, nel paziente con infezione da HIV, delle condizioni-comorbosità di per sépotenzialmente associate a disturbo neuro cognitivo, che possono contribuire o sosteneretotalmente il deficit cognitivo, e confondere la diagnosi di HAND. Ci riferiamo, inparticolare, alle condizioni di sofferenza affettiva, i disturbi d’ansia, le possibiliproblematiche psichiatriche più o meno associate all’instaurarsi una patologia cronica, all’usopassato o attuale di sostanze d’abuso e, non ultime, le condizioni di co-infezione con leinfezioni da HCV, la cirrosi epatica e altre comorbosità internistiche. Nello specifico occorresegnalare che alcuni pazienti presentano in associazione all’HIV infezione da Lue, tale dacompromettere il quadro neuro-cognitivo in modo elettivo e primario.6

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 19/2012Spesso è difficile differenziare i sintomi dell’ansia, della depressione o di altri disturbipsichici da quelli dovuti all’infezione da HIV e, in particolare, ai sintomi neurocognitivi HIVcorrelati.La depressione e l’ansia, infatti, sono spesso associate a sintomi cognitivi, con una ridottacapacità di attenzione, concentrazione, disturbi della memoria e della vigilanza, rallentamentoideo-motorio, suggerendo che queste stesse condizioni rappresentino un fattore di rischio perHAND ed una comorbosità associata e potenzialmente causalmente correlata.Inoltre diversi recenti studi hanno rilevato la stretta interdipendenza esistente tra disordinineurocognitivi e fattori di rischio per HIV, come nel caso di malattia mentale o dipendenza dasostanze stupefacenti; tali eventi possono conseguentemente condurre ad una bassa aderenzaalle terapie farmacologiche ed esacerbare la sintomatologia HIV-correlata (Anand et al.,2010)16.Varie segnalazioni, a tal proposito, sostengono che nei paesi industrializzati la prevalenza dainfezione da HIV sia notevolmente aumentata in soggetti con patologia psichica (De Socio etal., 2006)17.2. Obiettivi: descrizione dei formati applicativi e delle criticità delle azioni dineuropsicologia clinica in ambito di infezione da HIVLa particolare evoluzione dell’infezione da HIV, trasformatasi da malattia a decorso infaustoa malattia cronica ha imposto, anche al Nostro Ospedale, l’implementazione di presidi dipresa in carico di prevenzione secondaria rispetto alla patologia. Le specifiche esigenze dicura neuropsicologica hanno condotto ad una fase di sperimentazione organizzativa di un“modello a team” di risposta ai bisogni dei pazienti di concerto fra i medici del Repartomalattie infettive e l’ambulatorio di Neuropsicologia.Si è trattato di una primo tentativo di risposta alle complesse ed eterogenee problematichedell’utenza portatrice della malattia in oggetto, sulle quale il Servizio di Psicologia insieme aiResponsabile della SOC Malattie Infettive ha avviato una prima riflessione e condotto i primiinterventi, in attesa di poter implementare nuove risorse per riuscire a rispondere in modocontinuativo ai bisogni sanitari e preventivi di queste persone.Le azioni diagnostiche sono state precedute da una valutazione del flusso di accoglienza epresa in carico diagnostico-terapeutico già in opera all’interno del Reparto Malattie infettive,e, successivamente ai confronti in team ci siamo dedicati allo studio delle linee di indirizzonazionali e internazionali e al confronto con altri Centri di Ricerca.7

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 19/2012Le osservazioni successive sono state condotte a margine delle prese in carico psicologiche,tramite validazioni empiriche e analisi dell’operatività.Questa prima fase di accoglienza e intervento è stata condotta ponendo una particolareattenzione alla verifica empirica dei percorsi di aderenza, dei metodi di accoglienza, deiparadigmi testistici e dei risultati di presa in carico, così da costruire una base dati conoscitivautile al controllo nel tempo dell’andamento dei pazienti.I dati di verifica empirica da Noi raccolti e qui presentati sono quelli relativi all’attivitàclinica condotta dal settembre 2011 alla primavera del 2012. In questo periodo sono stateprese in carico con intervento neuropsicologico 31 persone.Con questo lavoro riportiamo i dati relativi al flusso di azioni condotte durante le valutazionineuropsicologiche, il lavoro in team e i dati di validazione empirica raccolti nell’operatività.Le riflessioni quantitative sono state condotte in tal senso al di fuori di qualsiasi forma disperimentazione e ogni azione è stata condotta puramente in risposta alle priorità di cura epreventive che ci siamo posti come settore di intervento di team.In tal senso i dati raccolti non rappresentano che una porzione ridotta della casistica afferentealla SOC Malattie Infettive, utile tuttavia a fornire una prima proiezione dei bisogni in sensotecnico-specialistico (neuropsicologico e psicoterapico) e organizzativo e a porre primerisposte del lavoro di team che occorrerebbe sviluppare per intervenire nella “fascia dicriticità” della popolazione con più bassi livelli di aderenza, che rappresenta con tuttaprobabilità la popolazione più a rischio.3. Metodologia delle attività di diagnosiL’infezione da HIV è caratterizzata da una serie di disfunzioni neuro cognitive di tiposottocorticale con deficit principalmente nelle abilità di tipo esecutivo, attentivo e di velocitàpsico-motoria.Data la natura diffusa del virus a livello neuropatologico ci si è dovuti affidare ad un’ampiabatteria testistica che includesse il più possibile la valutazione dei diversi domini cognitiviimplicati (la batteria è stata somministrata in due diversi momenti). In concomitanza è statofornito un questionario di auto somministrazione per la rilevazione del tono dell’umore (BeckDepression Inventory)18 unitamente ad una breve intervista sulla tipologia, qualità e livellodi soddisfazione dei legami, attuali e passati per avere un indice del tono affettivo.In particolare i tests somministrati sono stati seguenti: ENB (Esame NeuropsicologicoBreve)19 e MMSE (Mini-Mental State Examination)20 per uno screening globale delle varie8

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 19/2012aree cognitive, WCST (Wisconsin Card Sorting Test)21 e PASAT (Paced Auditory SerialAddition Test)22 per un’accurata valutazione della funzionalità esecutiva, Test 2&7 diRuff23 come misura dell’attenzione sostenuta e selettiva, e IHDS (International HIV-Dementia Scale)24 per una semplice e veloce indagine come indicato dalle linee guidainternazionali.4. Risultati del campione clinico esaminatoComplessivamente sono state inviate a consultazione diagnostica neuropsicologica circa l’8%della popolazione afferente alle cure del reparto.Trattandosi di un ambulatorio in fase d’avvio abbiamo affiancato la pratica neuropsicologicaai pazienti più richiedenti, considerando le difficoltà che può incontrare gran parte di questapopolazione di malati ad affrontare temi psicologici. Si è trattato quindi di un reclutamento icui criteri di pertinenza erano stati valutati precedentemente in team (personale responsabiledell’ambulatorio HIV, Responsabili di SOC, Neuropsicologo). In altri termini il campione dacui abbiamo tratto i dati non può essere considerato rappresentativo di un’intera utenzaafferente ai presidi di cura per l’HIV. Possiamo tuttavia ipotizzare, che proprio le personeapparse più vulnerabili, che mostrano alti livelli di preoccupazione e/o con stili di vita nonsalutari siano portatori delle difficoltà più significative per le problematiche sulle qualidobbiamo intervenire. Nel periodo dell’analisi e stesura del presente articolo l’argomento èstato ulteriormente sviluppato, attraverso la diffusione di un volantino informativo, che staavvicinando anche parte dell’utenza più preoccupata al Servizio, e l’introduzione da parte delpersonale di cure di nuovi algoritmi comunicativi.Ad oggi, alcuni indicatori ci dicono che stiamo assistendo ad una progressiva presa dicoscienza anche da parte di restante parte della popolazione di utenti.Il campione di pazienti considerato nella presente elaborazione di dati empirici è composto da31 individui (12 femmine e 19 maschi) di età compresa tra i 18 ed i 65 anni (2 casi oltre i 65anni).L’età media della porzione femminile è di 43,6 aa,. mentre quella maschile di 50,5aa. con untotale generale di 47aa. Il nostro campione ha aderito e collaborato alla somministrazionedelle prove; in qualche occasione è stato un modo per avvicinarsi alle persone ed accoglierele loro richieste di sostegno psicologico.9

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 19/2012I bisogni di sostegno, grazie all’introduzione delle terapie antiretrovirali che hanno consentitoun netto miglioramento dalla qualità di vita dei pazienti, rappresentano un presidio moltoutile per il particolare carico di elaborazione che questa malattia porta.4.1 Caratteristiche del Campione in relazione alla popolazione italianaIl campione di pazienti che abbiamo esaminato è composto per il 38.71% da femmine e per il61.29% da maschi; la fascia d’età maggiormente rappresentata è quella 46-50 anni (19%)mentre il titolo di studio più conseguito corrisponde al diploma di scuola media inferiore conil 35.85% dei casi.Sono persone in gran parte celibi/nubili (36.67%) e gli stranieri sono rappresentati dal 12.9%.Rispetto ai dati ISTAT (aggiornati all’anno 2010) sulla popolazione italiana il nostrocampione si differenzia per il genere, essendo maggiormente rappresentato dai maschimentre, come noto, il dato a livello nazionale vede una lieve preponderanza della partefemminile.Dal punto di vista della formazione scolare si tratta di una popolazione che ha conseguito inprevalenza la licenzia media inferiore mentre la popolazione a livello nazionale risulta piùdistribuita tra elementari, medie e diploma.Considerando la popolazione dal punto di vista del consolidamento dei processi diindividuazione- crescita rispetto alla famiglia d’origine (quindi la fascia d’età tra i 36 e 55anni) il campione clinico da noi considerato sembra mostrare una minor stabilità di legamiconiugali con solo il 38% di persone sposate contro un dato nazionale al 2010 del 75%. Nel31% si tratta di persone celibi contro il 20% sul territorio nazionale e l’11,5% è divorziatocontro una media nazionale del 3,5%.4.2 Caratteristiche del gruppo di pazienti in relazione ai dati epidemiologici NazionaliDai dati epidemiologici, riportati dal Sistema di sorveglianza relativo alle nuove diagnosi diinfezione da HIV segnalate nel 2009 nel nostro Paese, risulta un’incidenza del 6.0 per100.000 residenti con un’età mediana pari a 39 anni per i maschi e 36 per le femmine. Inquesto senso il campione qui considerato risulta leggermente più “anziano” con 47,8 anni dimedia.Le modalità di trasmissione sono dovute nel 79% dei casi a contatti di tipo omosessuale edeterosessuale e dal 5.4% a casi di tossicodipendenza; le donne risultano essere colpite per il23-25%. Inoltre quasi una persona su tre è di nazionalità straniera. Da un confronto relativoal periodo 1985-2009 in Italia, si nota un aumento dell’età mediana al momento delladiagnosi essendo di 26 anni per i maschi e di 24 per le femmine nel 1985; inoltre si è10

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 19/2012verificata un’inversione rispetto alle categorie di trasmissione passando da una proporzionedi tossicodipendenti pari al 74.6% nel 1985 al 5.4% attuale mentre i casi attribuibili atrasmissione sessuale sono aumentati dal 7.8% al 79%.Il nostro campione clinico, in linea con il dato epidemiologico, vede una preponderanza dellaparte maschile (61.29% contro il 38.71% delle femmine) ed anche nelle categorie ditrasmissione si verifica concordanza con il campione nazionale osservando una prevalenzadella modalità di contagio sessuale (il 22.5% dei casi fa riferimento all’uso di sostanzestupefacenti per via iniettiva ed il 61.3% a contagio di tipo sessuale). Risulta una percentualecorrispondente al 16.12 di casi di dubbio contagio, ossia ove non è stato possibile stabilire lemodalità di trasmissione, che si attesta al 15.1% del campione nazionale. Gli stranieri sonopresenti nel 12.9% delle persone valutate.Il campione da noi osservato, rispecchia quindi quanto emerso sull’andamento e lecaratteristiche dell’infezione da HIV nel nostro Paese.4.3 Frequenza di HAND probabile riscontrata nel gruppo preso in caricoFacendo riferimento alle linee di indirizzo che derivano dall’inquadramento diagnostico diAntinori (Antinori A, Arendt G, Becker JT et al, 2007)ib rientrano nel gruppo di asintomatici15 individui (48.38%); 5 (16.12%) risultano affetti da Disturbo cognitivo lieve e 1 (3.22%)con Demenza grave.In tutti i restanti casi gli indici psicometrici, ad oggi, non autorizzano a fare ipotesi disindrome neuropsicologica in atto.Va sempre considerata la difficile interpretabilità di alcuni casi, a causa della complessitàdell’adattamento alla malattia cui gli individui affetti da questo tipo di patologia devono farfronte; in particolar modo ci si deve confrontare con l’ansia e la depressione, che possonoavere un rapporto causale rispetto alle disfunzioni cognitive, con ridotta capacità diconcentrazione e attenzione e disturbi della memoria.In effetti abbiamo cercato, date le particolari esigenze della popolazione considerata, espostaad una malattia cronica con ricaduta sul benessere socio-relazionale, di predisporre edaffiancare agli obiettivi preventivi che sono scaturiti nel presente articolo, una disponibilità diaccoglienza del disagio psichico associato alla malattia. Abbiamo in tal senso,preventivamente, invitato le persone alla compilazione di un questionario di autosomministrazione per il livello di sintomi depressivi e ad un breve resoconto sulle modalità dilegami e livelli di soddisfazione incontrati lungo la loro storia evolutiva per raccogliere alcuniindicatori dei bisogni di questa popolazione. I risultati non sembrerebbero mostrare11

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 19/2012sintomatologie depressive conclamate indagabili con i comuni questionari di rilievopsicometrico.Rispetto alla compilazione delle schede narrative relative alle proprietà di legami, attuali epassati, le persone prese in carico hanno fornito sempre risposte molto ridotte per estensionee diversificazione dei contenuti.Questo in un primo momento sembrerebbe andare in direzione opposta a quello che ci sipotrebbe attendere per persone che, costrette a fronteggiare un evento “non normativo”(imprevedibile e non atteso) dovrebbero sentire una grossa esigenza che li spinge a“raccontarsi”. Inoltre va segnalato che tutte le narrazioni autodescrittive sono risultate privedi indicatori per disorganizzazione del pensiero, sofferenza affettiva grave o altri indicinarrativi rinviabili a sofferenza psichica maggiore, escludendo quindi la possibilità che lostress indotto dalla comunicazione della diagnosi abbia indotto ricadute traumatiche tali dacomportare attenzione psichiatrica.Durante il percorso di presa in carico diagnostica tuttavia l’approfondimento clinico ha fattoemergere vissuti più fini e differenziati e frequentemente un grado significativo di sofferenzaaffettiva che in diversi casi hanno portato a richiedere un presidio psicoterapeutico. In tuttiquesti casi, gli indici di efficacia ad oggi raccolti, sembrano incoraggiare molto l’uso dellostrumento della psicoterapia per alleviare il disagio delle persone portarici di HIV.Tornando al Nostro discorso principale, in tutti questi pazienti è evidente come occorramolta cautela nella lettura dell’andamento dei test neuropsicologici e in effetti, in questesituazioni, abbiamo considerato il quadro neuropsicologico come asintomatico. Per avere unaverifica empirica dell’andamento di questi casi, in grado di meglio definire i bisogni e lecaratteristiche evolutive delle sindromi neuropsicologiche andranno attesi i dati di follow-up(Linee guida italiane sull’utilizzo dei farmaci antiretrovirali e sulla gestione diagnosticoclinicadelle persone con HIV-1, 2011)25.5. Risultati: caratteristiche neuropsicologiche dei pazientiI dati che qui presentiamo sono stati raccolti negli interventi di cura, non definiti da obiettividi ricerca tali da preordinare le Nostre azioni cliniche; tuttavia abbiamo ritenuto opportunoriportarne una descrizione ragionata, utile alla pratica clinica e propedeutica ad eventualiprogetti osservazionali futuri.In tutti i pazienti presi in carico abbiamo riscontrato un unico caso che soddisfa i criteri dellademenza conclamata (Antinori A, Arendt G, Becker JT et al, 2007)ib. L’introduzione dei12

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 19/2012farmaci antiretrovirali di combinazione (cART) ha portato infatti ad un netto miglioramentodelle patologie HIV-correlate per cui la grave demenza risulta ormai rara, tuttavia le formepiù lievi restano abbastanza comuni (Heaton RK, Clifford DB, Franklin jr DR et al, 2010)26.Nelle osservazioni da Noi raccolte emerge l’assoluta preponderanza maschile per il disturbocognitivo lieve. L’unica ipotesi interpretativa che ci è parsa significativa riguarda la maggioretà media del campione di maschi. Infatti numerosi studi sembrerebbero confermare lacorrelazione tra maggior incidenza di disordine neuropsicologico in relazione all’avanzaredell’età; il sovrapporsi delle problematiche inerenti l’età cronologica e i deficit derivatidall’HAND possono accelerare il declino cognitivo (Brew BJ, Crowe SM, Landay A et al,2008)27. Queste interpretazioni non trovano tuttavia unanime accordo tra i ricercatori e altrecorrenti di studi evidenziano l’indipendenza tra età e condizioni di malattia sulle funzionicognitive (Kissel EC, Pukay-Martin ND, Bornstein RA, 2005)28.Più in generale i ricercatori hanno evidenziato che i fattori demografici hanno una pesantericaduta sulla variabilità delle prestazioni ottenute ai test cognitivi (Manly JJ, Smith C,Crystal HA, et al. 2011)29.Un’altra possibilità interpretativa delle differenze di genere da Noi riscontrate, che non trovatuttavia sostegno nella letteratura internazionale potrebbe essere letta in relazione alle diversemodalità di adattamento e di aderenza alle cure che le donne adottano rispetto agli uomini.Rispetto all’analisi dei fattori socio-educativi occorre ricordare che le procedureneuropsicologiche sono sempre corrette in base a fattori di scolarità, età e sesso anche serimane poco spiegata un’ampia variabilità dei risultati rispetto agli stili di vita. Si sottolineapoi che le misure che riguardano gli stranieri vanno sempre prese con cautela, al di là delcarico linguistico richiesto dai compiti dei singoli paradigmi, bisogna infatti considerare levariabili culturali collegate a certe performance che possono essere, più o meno enfatizzatenelle linee evolutive di quella particolare cultura.I fattori di età sembrano legarsi ad una certa prevalenza di impaccio significativo riscontratoal test di screening IHDS (Tab.1) rappresentato nelle Nostre osservazioni dal 50% dellepersone con oltre 56 aa. Dal Nostro punto di vista questa procedura di screening, chesembrerebbe considerare alcuni indici di destrezza e velocità motoria, risentano diinsufficienti dati di correzione per età e forniscono un indicatore stocastico veramente moltodifficile da utilizzare in senso clinico.Nei Nostri riscontri sono risultati significative 13 persone a questa procedura anche se lacorrelazione di questo indicatore con un Disordine cognitivo HIV correlato, non è assoluta e13

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 19/2012non include casi che, valutati poi con strumenti neuropsicologici approfonditi, sono risultaticon criteri di inclusione per questa diagnosi.All’opposto il test MMSE (Mini-mental) (Tab.1), molto usato nei Centri di riferimento comecriterio di inclusione nella diagnosi di HAND si è mostrato un indice veramente pocosensibile per gli obiettivi di vigilanza preventiva. Nel Nostro ambulatorio abbiamo riscontratoin un solo caso un punteggio al MMSE patologico, nonostante ci siano riscontri di almeno il50% de casi con una vera e propria sindrome funzionale cognitiva. In realtà questo non devestupire considerando che, come ben noto in campo specialistico, la procedura del MMSE nonpuò essere considerata un test ne valido ne attendibile in questa popolazione, semplicementeperché nessun autore ha mai fornito di questa prova criteri di validità e attendibilità sufficientia garantirne un uso corretto. In aggiunta, ci pare evidentemente poco valido indagare, conuno strumento che pone richieste di performance di tipo strumentale, quindi altamentecorrelabili alle abilità scolari acquisite, il funzionamento mentale di pazienti, che, sulla basedelle ipotesi anatomo-funzionali, formulabili in relazione alla specifica patologia di cuisoffrono, necessitano di una valutazione della funzionalità esecutiva. Proprio quella che ciserve indagare con questi pazienti. Queste affermazioni che, per essere generalizzate ad altriambiti, ovviamente, richiederebbero il sostegno di dati numerici più consistenti, all’interno diun disegno di ricerca osservazionale, trovano un riscontro empirico immediato nel Nostrocampione, indicando l’inutilità clinica di applicare questo strumento, fermo restando lapossibilità che in altri contesti come quello del confronto di dati a fini di ricerca, possamantenere un certo grado di utilità.Pensando all’obiettivo di individuare i criteri di validità concorrente di un percorso divalutazione neuropsicologica rispetto a metodologie equivalenti più lunghe e laboriose, inogni caso non possiamo basarci, per una patologia tanto complessa, su un unico indicatore.Le Nostre osservazioni indicherebbero che non si può prescindere da un pool di indicatoritestistici. L’esigenza rimane quella di individuare, con ricerche ad hoc, quali siano i test diprima scelta in questo campo di indagine. Il dato psicometrico che è apparso a Noi piùrilevante in termini numerici riguarda l’applicazione del WSCT (Wisconsin Card SortingTest) Tab.1. Sappiamo dalle ricerche di settore che pare piuttosto certa la sensibilità delWCST nel rilevare deficit del lobo frontale (Milner B, 1963)32. Per maggior completezzadobbiamo dire che questo paradigma psicometrico è in grado di fornire tutta una serie diindici differenti di funzionalità che, pur sempre associabili alla “funzionalità frontale”14

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 19/2012possono essere meglio scorporati in sotto-compiti meglio localizzati. Per esempio nei dati daNoi raccolti fin qui il test sembra diventare sensibile nel n. totale degli errori (oltre ché allapercentuale di risposte a livello concettuale) più che alla percentuale di errori perseverativi(da sempre considerato indicatore prototipico di danno esecutivo). La sensibile maggiorselettività per numero di errori puri rispetto alla percentuale di errori perseverativi, è statagiustificata dai ricercatori in termini di una maggior incidenza nel coinvolgimento dellacorteccia cingolata rostrale anteriore e della giunzione temporo-parietale (Lie CH, Specht K,Marshall JC et al., 2006)31. Non ci addentriamo ulteriormente, dato che l’analisi di come sipossa differenziare la prestazione al Wisconsin nel paziente HIV positivo con impaccio neurocognitivo lieve non è assolutamente pertinente senza un disegno di ricerca ad hoc e unanumerosità campionaria utile a questo. Vorremmo solo sottolineare l’importanza di utilizzareprocedure valide per il problema che dobbiamo indagare. In questo caso le evidenze deglistudi di neuroimaging riportano il coinvolgimento diffuso dei circuiti neurali nelle prestazionimigliori al suddetto test e vengono incluse non solo le tradizionali strutture della cortecciaprefrontale ma anche strutture corticali multimodali posteriori oltre che quelle sottocorticalicome i gangli della base (Nyhus E, Barcelò F, 2009)33; questo è compatibile con lealterazioni più caratteristiche riscontrate nel profilo HAND.Diversamente dal MMSE, che pone forti dubbi di validità di contenuto, il problema delWisconsin è che sembra mostrare una buona validità di costrutto rispetto alla funzionalitàesecutiva ma con basso potere di selettività rispetto ad una possibile genesi collegata aSindrome Organica. In altri termini il WCST è un test indicativo di funzione ma, proprio perla sua sofisticatezza di difficile utilizzo diagnostico. In effetti si è rilevato particolarmentesensibile a condizione evolutive collegate a particolari e pervasivi stili di vita, quindi adinamiche della mente non puramente cognitive. In altri termini risulta molto alta lapossibilità di incorrere in falsi positivi, cioè nel rischio di associare il dato a una problematicaHIV correlata quando può diversamente derivare da tipologie di funzionamento mentaleprecedenti (Woicik PA, Urban C, Alia-Klein N, et al., 2011)30.In modo più specifico, dai dati dei profili neuropsicologici raccolti, sembrerebbe risultare chele maggiori difficoltà di questi pazienti abbiano a che fare con alcune dimensioni particolaridelle così dette funzioni esecutive. Nello specifico i tests risultati più sensibilinell’individuazione del deficit sono stati il WCST (Wisconsin Card Sorting Test – capacità diformulare ipotesi sui dati ambientali, di contesto e mentali dell’interlocutore, capacità di tener15

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 19/2012fede a ipotesi di partenza nel formulare una strategia e modificarle sulla base di nuoverichieste) ed il subtest Figure Aggrovigliate (discriminazione figura-sfondo, costruzione emonitoraggio di un piano d’azione, verifica)Tab.2.Queste procedure oltre che presentare una validità di costrutto apparsa decisamente piùefficace per identificare gli specifici problemi di funzionamento cognitivo che presentaquesta popolazione di utenti presentano indubbi vantaggi nella conoscenza dei pazienti e nelprogettare azioni utili alla prevenzione tramite intervento rieducativo.Diversamente dal dato segnalato in più fonti della letteratura, nel Nostro campione non sonoemersi particolari difficoltà nelle componenti di memoria, per lo meno memoria in sensostretto: rievocazione in Memoria a Lungo Termine episodico-narrative (prosa all’ENB). Nellecomponenti di Memoria a Breve Termine con interferenza (prova con interferenza all’ENB),quindi di memoria di lavoro a tutti gli effetti, gli indici sono moderatamente più significativima occorre segnalare che un maggior fallimento nella procedura con interferenza a 10’’sembra rappresentare più un deficit presente nelle fasi di codifica, più che del ripasso mentalee delle memoria a Breve Termine (Tab.2).In tal senso dobbiamo ancora ricordare la particolarità di un’utenza che, portatrice di unamalattia cronica, vive intensi stati emozionali, indipendentemente dalla tipologiacomportamentale prevalente.6. CONCLUSIONIVolendo fare prevenzione ha senso usare misure affidabili e con una buona validità dicostrutto per il razionale di riferimento di questa patologia, non sembra infatti affidabile unoscreening di primo livello volto a misurare i parametri motori (a volte grossolani come lavelocità di tapping, facilmente condizionabile da fattori legati al contesto), risultando piùspesso una misura laboratoristica associabile al fattore età. Diversamente alcune prove ingrado di selezionare campioni di comportamento più fini, sensibili alla funzionalità esecutivacentrale, “frontale” e dei sistemi sottocortico-frontali (fig. aggrov. E WCST n. errori) Tab.2,mostrano un potere più fine e risultano più distribuiti nelle fasce d’età e per caratteristichescolari.Trovare indici altamente predittivi per l’individuazione veloce delle diverse forme deldisturbo HAND è l’obiettivo, ancora da realizzare con ricerche ad hoc, che abbiamo iniziato aporci con questa raccolta preliminare dei dati di presa in carico neuropsicologica.16

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 19/2012Nella pratica clinica, occorrono indici di screening semplici ma con alto potere didifferenziazione dei casi rispetto all’eventualità di ricaduta patologica dell’HIV a livellocognitivo. Dai primi dati raccolti sembrerebbe che rispetto alle misure di screening di primolivello, utilizzate per lo più in contesti ben diversi da quello qui in questione (vedi Minimental)alcuni paradigmi di indagine mostrano un maggior potere di discriminazione e sonoapparse sicuramente più validi per il tipo di problematica anatomo-funzionale che le personecon HIV presentano. I limiti che abbiamo con queste procedure sono un certo grado disovrapposizione tra gli indici che riferiscono di particolari forme delle caratteristichecognitive di questa popolazione (con un’alta incidenza di persone con stili di vita dipendenti,scarsamente differenziati a livello evolutivo e poco definiti negli schemi affettivo-cognitivi)con quelli che rappresentano indicatori utili per la diagnosi clinica e psicometrica di unaproblematica acquisita per cause Neurologiche.Alla luce del confronto con la specifica complessità dei dati riferiti all’esperienza avviata edelle ricerche condotte da altri centri, diventa perentorio compiere ogni sforzo, diapprofondimento di ricerca applicata e analisi descrittiva per la scelta di un pool di indicatoripsicometrici e paradigmi esplicativi specifici per i problemi di funzionalità cognitivapresentati dai Nostri utenti.Le risposte di Servizio dovrebbero garantire alle persone un contenitore qualificato(psicoterapico e neuropsicologico) per il Loro particolare carico emotivo e le preoccupazioniper il futuro della Loro salute.L’impressione che abbiamo avuto nell’avviare un presidio neuropsicologico è che si possaavere, non solo, un vantaggio diretto per i pazienti, ma anche una ricaduta per l’efficienzaglobale di questo presidio di cura. Infatti come ogni intervento volto a specializzare le curerispetto ad una malattia cronica, un presidio neuropsicologico nelle cure da HIV migliora illivello di prevenzionema soprattutto verifica i livelli di aderenza alle terapie, garantisce un confronto con i limiti ele difficoltà di alcuni pazienti (pensiamo solo alle dimenticanze, alle difese da negazione etc.)garantendo l’ottimizzazione delle importanti risorse economiche richieste per i farmaci.17

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 19/2012Tab. 1Beck (BeckDepre.Inventory)MMSE(Mini MentalStateExamination)IHDS(InternationalHIV DementiaScale)Test 2&7 PASAT WCSTControlled Automatic 3” 2”search searchN°tot dierroriRisp. persev.risp. liv.%concNumero disoggetti conprofilo nondeficitarioNumero disoggetti conprofilodeficitario25 30 18 22 25 23 22 15 26 172 1 13 9 6 8 9 16 5 14Cutoff=>20Cutoff=23.75Cut-off=

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 19/2012Riferimenti bibliografici1. Woods SP, Moore DJ, Weber E, Grant I. Cognitive neuropsychology of HIV-associatedneurocognitive disorders. Neuropsychol Rev 2009 June; 19(2): 152-168.2. Cicerone KD, Dahlberg C, Kalmar K et al. Evidencebased cognitive rehabilitation:recommendations for clinical practice. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation2000, 81:1596–615.3. Price RW, Brew B. The AIDS dementia complex. J Infect Dis 1988; 158: 1079-83.4. Janssen RS, Cornblath DR, Epstein LG. Nomenclature and research case definitions forneurologic manifestations of human immunodeficiency virus-type 1 (HIV-1) infection.Report of a working group of the American Academy of Neurology AIDS Task Force.Neurol 1991; 41: 778-85.5. Gandhi NS, Moxley RT, Creighton J, Vornbrock Roosa H, Skolasky RL, Selnes OA, et al.Comparison of scales to evaluate the progression of HIV-associated neurocognitive disorder.HIV Ther 2010 May; 4(3): 371-79.6. Antinori A, Arendt G, Becker JT, et al. Updated Research nosology for HIV- associatedneurocognitive disorders. Neurol 2007; 69: 1789-1799.7. McArthur JC, Brew BJ, Nath A. Neurological complications of HIV infection. LancetNeurol 2005; 4: 543-55.8. Gongvatana A, Schweinsburg BC, Taylor MJ, Theilmann RJ, Letendre SL et al. Whitematter tract injury and cognitive impairment in human immunodeficiency virus-infectedindividuals. J Neurovirol 2009 April; 15 (2): 187-195.9. Stout JC, Ellis RJ, Jernigan TL, Archibald SL, Abramson I, Wolfson T, et al. Progressivecerebral volume loss in human immunodeficiency virus infection: a longitudinal volumetricmagnetic resonance imaging study. HIV Neurobehavioral research center group. Arch Neurol1998; 55:161-68.10. Hinkin CH, Hardy DJ, Mason KI, Castellon SA, Durvasula RS, Lam MN et al.Medication adherence in HIV infected adults: effect of patient age, cognitive status, andsubstance abuse. AIDS, 2004; 18 (Suppl 1): S19-25.11. Woods SP, Weber E, Weisz BM, Twamley EW, Grant I. Prospective memory deficits areassociated with unemployment in persons living with HIV-infection. Rehabil Psychol 2011February; 56(1): 77-84.19

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 19/201212. Heaton RK, Velin RA, McCutchan JA, Gulevich SJ, Atkinson JH, Wallace MR et al.Neuropsychological impairment in human immunodeficiency virus infection: implications foremployment. HIV Neurobehavioral Research Center. Psychosomatic Medicine 1994; 56:8-17.13. Gorman AA, Foley JM, Ettenhofer ML, Hinkin CH, Van Gorp WG. Functionalconsequences of HIV associated neuropsychological impairment. Neuropsychol Rev 2009June; 19(2): 186-203.14. Van Gorp WG, Baerwald JP, Ferrando SJ, McElhiney MC, Rabkin JG. The relationshipbetween employment and neuropsychological impairment in HIV infection. Journal of theInternational Neuropsychological Society 2009; 15:42-52.15. Griffin PT, Gerhardstein K. Cognitive testing in HIV-AIDS: a case for early assessment.HIV Clinician, fall 2010; 22(4): 6-9.16. Anand P, Springer SA, Copenhaver MM, Altice FL. Neurocognitive impairment and HIVrisk factors: a reciprocal relationship. AIDS Behav 2010 December; 14(6): 1213-1226.17. De Socio GVL, Fanelli L, Bertoli M, Baldelli F. Antiretroviral therapy in HIV patientswith psychiatric comorbidity: a multidisciplinary approach. Journal of Medicine & the PersonMarch 2006; 4(1).18. Beck AT, Ward CH, Mendelson M, Mock J, Erbaugh J. An inventory for measuringdepression. Arch Gen Psychiatry. 1961;4:561–57119. Mondini S, Mapelli D, Vestri A, Bisiacchi PS. Esame Neuropsicologico Breve 2. Milano:Cortina; 2003.20. Measso G., Cavarzean F., Zappalà G., Lebowitz B.D., Crook T.H., Pirozzolo F.J.,Amaducci L.A., Massari D. e Grigoletto F. Developmental Neuropsychology 1993, 8(1).21. Heaton RK, Chelune GJ, Talley JL, Kay GG, Curtiss G. Wisconsin Card Sorting Test-Firenze, Giunti O.S. 2000.22. Gronwall, D.M.A. (1977). Paced auditory serial-addition task: A measure of recoveryfrom concussion. Perceptual and motor skills; 44, 367-37323. Ruff RM., Evans RW., Light RH, Automatic detection vs. controlled search. Percept MotSkills, 1986; 62:407-16.24. Sacktor NC, Wong M, Nakasujja N, Skolasky RL, Selnes OA, et al. AIDS2005;19(13):1367-74.25. Linee guida italiane sull’utilizzo dei farmaci antiretrovirali e sulla gestione diagnosticoclinicadelle persone con HIV-1, 2011.20

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 19/201226. Heaton RK, Clifford DB, Franklin jr DR, Woods SP, Ake C, et al. HIV associatedneurocognitive disorders persist in the era of potent antiretroviral therapy. Neurol 2010December 7; 75(23): 2087-2096.27. Kissel EC, Pukay-Martin ND, Bornstein RA. The relationship between age and cognitivefunction in HIV-infected men. The journal of neuropsychiatry and clinical neurosciences2005; 17:180-84.28. Manly JJ, Smith C, Crystal HA, Richardson J, Golub ET, Young M, et al. Relationship ofethnicity, age, education and reading level to speed and executive function among HIV+ andHIV- women: The WIHS neurocognitive substudy. J Clin Exp Neuropsychol 2011 October;33(8): 853-63.29. Woicik PA, Urban C, Alia-Klein N, Henry A, Maloney T, Telang F et al. A pattern ofperseveration in cocaine addiction may reveal neurocognitive processes implicit in theWisconsin card sorting test. Neuropsychol 2011 June; 49(7): 1660-69.30. Lie CH, Specht K, Marshall JC, Fink GR. Using fMRI to decompose the neural processesunderlying the Wisconsin Card Sorting Test. Neuroimage 2006 Apr 15; 30(3): 1038-49.31. Milner B. Effects of different brain lesions on card sorting. Archiv of Neurol 1963; 9: 90-100.32. Nyhus E, Barcelò F. The Wisconsin Card Sorting Test and the cognitive assessment ofprefrontal executive function: a critical update. Brain and Cognition 2009 71: 437-51.21

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 20/2012Title: Dieulafoy’s disease of the bronchus: a possible mistakeAuthors: Barisione E., Ravera S., Ferretti G.*, Salio M.; 1Type: Brief ReportKeywords: massive hemoptysis; vascular lesion; Dieulafoy’s disease;AbstractWe present a case of a 57 year old woman who suffered from massive hemoptysis; she wassent to us for a suspect neoformant lesion. We assumed it might be Dielafoy’s disease andproceeded with an imaging study that confirmed the diagnosis; after embolization, the patientno longer showed signs of bleeding. In brief, we concluded that whenever there is a suspectDielafoy’s disease, the biopsy has to be avoided.BackgroundDieulafoy’s disease of the bronchus is supposedly very rare. In fact only few cases arereported in literature [4; 8]. This condition should be clinically suspected in heavy smokerswith recurring and unexplained episodes of massive hemoptysis. The bleeding can occurimmediately after the biopsy and/or after an interval of up to 12 days. The diagnosis can bemade through imaging. Angiographic images document that this vascular malformation isbased on a left-to-right shunt, with a bronchial artery draining into a pulmonary artery.Endobronchial ultrasound may be helpful in detecting the vascular nature of the lesion [1].Case report1 Azienda Ospedaliera “SS.Antonio e Biagio e C.Arrigo” di Alessandria;* Corresponding authorE-mail: gferretti@ospedale.al.it;1

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 20/2012A 57 year old woman, non smoker, non atopic, was sent to us so we could study aneoformant lesion at the beginning of the superior right bronchus (Figure 1). She had beenadmitted to another hospital in February 2012 after suffering from seven episodes of massivehemoptysis. At the bronchoscopy there was no blood in the bronchial tree, but a little lesionwith normal mucosa was present in the superior bronchus. The biopsy was followed by amassive hemoptysis episode that stopped only after 4 doses of tranxamic acid 5ml/500mg.During the emergency the patient had a hypotensive crisis, so only after the bleeding ceasedshe was transferred to the intensive care unit for monitoring of the hemodynamic functions.Finally, one hour later, a bronchoscopy was performed confirming the bleeding hadstopped. In March a CT/PET was practiced and proved negative for hypercaptations. Thehistological evidence of the biopsy was normal bronchial mucosa with conserved structure,so this report was considered negative for neoplastic lesion. When she arrived at our hospitalat the end of March, her doctors suggested a biopsy to be carried out with a rigidbronchoscope, which is safer in case of bleeding. However, after taking view of thehistological description and visual image of the previous bronchoscopy we decided to use aflexible bronchoscopy in the presence of an MD anaesthesiologist. We found a lesion at thebeginning of the medium bronchus (Figure 2); it was about 1-2 mm, raised from the surfacewith a white cap and covered form, apparently normal mucosa, but no lesion in the rightupper bronchus, probably because this lesion had disappeared after the previous biopsy.Suspecting Dieulafoy’s disease, we didn’t carry out a biopsy of the lesion and proceeded toan x-ray study. The arteriography showed convoluted and ectatic bronchial vascularstructures, particularly around and behind the trachea and around the right bronchus. (Figure3). An embolization of the right bronchial artery and in particular of the common tract of theintercostal bronchial trunk was then performed using three 5mm spirals (Figure 4).Figure 1: lesion at the beginningof superior right bronchusFigure 2: lesion at the beginningof medium bronchus2

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 20/2012Figure 3: ArteriographyABFigure 4Spiral in the right bronchial artery, [A: X-ray B: CT]DiscussionDieulafoy’s disease is an extremely rare vascular anomaly, characterized by the presence ofa dysplastic artery in the sub-mucosa. At present, there are few proven cases reported inliterature [2-3-4]. The pathogenesis of Dieulafoy disease remains unclear. It was first reportedin the gastrointestinal tract [5]; more recently it has also been described in the respiratorytract [6-7]. While in the gastrointestinal tract the bleeding is often spontaneous but also fatal,3

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 20/2012in the bronchial tree, profused bleeding often occurs after a biopsy. However, cases ofspontaneous bleeding have also been described [3]. It is still unknown whether the origin ofthe anomaly is congenital or acquired, but age and/or tobacco use are thought to have aninfluence on the occurrence of the disease [2]. The trigger factor of the vessel rupture isunknown. Furthermore, the nature of the bleeding vessel remains controversial. Dieulafoy’sdisease of the bronchus is probably underestimated. Massive hemoptysis is a life threateningcondition associated with a mortality rate exceeding 50% in the absence of adequatetreatment [8-9]. The characteristics of the lesion are very non-specific, but in the presence ofa small (usually < 1 cm), sessile, non pulsating nodular lesion, , often with a white cap, andapparently normal mucosa, Dieulafoy’s disease should always be taken into consideration.The respiratory epithelium shows focal squamous metaplasia and diffused thickening of thebasal membrane. In bronchial Dieulafoy’s disease, selective embolization has been suggestedas a method for stopping the bleeding [10-11] and only in few cases the patient requiredsurgical resection[12].ConclusionIn brief, Dieulafoy’s disease of the bronchus, is more frequent than we think, so we have toconsider the option when we have a patient with recurring massive hemoptysis, which cannototherwise be explained. The biopsy, in this case, obviously has to be avoided, even when noactive bleeding is evident.Bibliography1. Gurioli C. et al. (2010). Endobronchial ultrasound in Dieulafoy’s disease of the bronchus:an additional application of EBUS. Monaldi Archives for Chest Disease, 73(4):166-168;2. Parrot A. et al. (2008). Approach to diagnosis and pathological examination in bronchialDieulafoy disease: a case series. Respiratory research, 9:58;3. Loschhorn C. (2006). Dieulafoy’s Disease of the lung: A Potential Disaster for theBronchoscopist. Respiration, 73:562-565;4. Gharagozloo F. et al. (2008). Dielafoy Lesion of the Bronchus Review of literature andreport of 13 th case. J Broncol, 15(1);5. Schmulewitz N. et al. (2001). Dieulafoy lesions: a review of 6 year experience at a tertiaryreferral center. Am J Gatroeterol, 96(6):1688-1694;6. Sweerts M et al. (1995). Dieulafoy’s disease of the bronchus. Thorax, 50(6):697-698;4

Azienda Ospedaliera Nazionale“SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”Working Paper of Public Healthnr. 20/20127. Sweerts M, Nicholson AG, Goldstraw P, Corrin B. (1995). Dieulafoy's disease of thebronchus. Thorax, 50(6): 697-698;8. Corey R, Hla KM. (1987). Major and massive hemoptysis: reassessment of conservativemanagement. Am J Med Sci, 294(5): 301-309;9. Sehhat S, Oreizie M, Moinedine K. (1978). Massive pulmonary haemorrhage: surgicalapproach as choice of treatment . Ann Thorac Surg, 25(1): 12-15;10. Bhatia P, Hendy MS, Li-Kam-Wa E, Bowyer PK (2003). Recurring embolotherapy inDieulafoy’s disease of the bronchus. Can Respir J, 10: 331-333;11. Hope-Gill B, Prathibha BV. (2002). Bronchoscopic and angiographic finding inDieulafoy’s disease of the bronchus. Hosp Med, 63:178-179;12. Savale L. (2007). Cryptogenetic hemoptysis From a benign to a life-threateningpathological vascular condition. AJRCCM, 175;5

Working Paper of Public Health Volume 2012 - Azienda Ospedaliera ...

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